2型糖尿病肾病合并单克隆免疫球蛋白病2例

赵慧 赵娟 黄军悦 黄文辉 马志刚

甘肃省人民医院，甘肃 兰州730000

1 病例资料

病例1 患者男性，52岁，主因“发现血糖升高10年，泡沫尿2年”入院。10年前诊断2型糖尿病，先后口服“二甲双胍、格列本脲”等药物治疗，现给予甘精胰岛素16IU qn皮下注射、米格列醇50mg bid降糖，血糖控制达标。2年前患者发现泡沫尿，无血尿，就诊内分泌科，查24小时尿蛋白定量2.5g，考虑2型糖尿病肾病可能，给予ARB类药物降尿蛋白对症，建议就诊肾内科行肾穿刺活检术，患者拒绝。2月前复查24小时尿蛋白定量2.7g。既往史：高血压病史5年，血压最高达180/110mmHg，现给予缬沙坦胶囊、美托洛尔缓释片降压，血压控制达标；肘管综合征病史半年，2019年2月13日行左侧尺神经松解术+腱鞘囊肿切除术。个人史、家族史无特殊。查体：血压110/80mmHg，心肺腹（-），双下肢无浮肿。辅助检查：血浆白蛋白47.9g/L，球蛋白21.1g/L，血肌酐50μmol/L，总胆固醇3.82mmol/L；尿蛋白+++；24h尿蛋白定量2.57g，肝功能无异常；尿本周氏蛋白弱阳性；ANA 1∶100，ANCA、抗GBM阴性；血清免疫固定电泳：IgA弱阳性，轻链κ弱阳性。血游离轻链未见异常；尿游离轻链：游离κ194 mg/L，游离λ11.8 mg/L，κ/λ比值16.4407（正常范围0.46～4）。心电图正常；腹部超声：双肾皮质回声增强，双肾体径大小正常。心脏超声未见明显异常，IVS=9/13mm。骨髓活检：HE及PAS染色示送检少量骨髓增生较低下（约40%），粒红比例大致正常，粒系各阶段细胞可见，以中幼及以下阶段细胞为主，嗜酸粒细胞散在分布，红系各阶段细胞可见，以中晚幼红细胞为主，巨核细胞不少，分叶核为主；少量淋巴细胞、浆细胞散在分布。网状纤维染色（MF-0级）。流式细胞学检查：异常细胞群占有核细胞的0.06%，表达CD38、CD138、cKappa、CD117、

E-mail：fimmu@sohu.com CD27、CD200，部分表达CD56，弱表达CD45，不表达cLambda、CD19、CD81、CD20，为异常浆细胞表型，符合浆细胞肿瘤表型。全身骨ECT扫描未见异常。肾脏病理活检：肾小球系膜细胞和基质中-重度弥漫性增生，以系膜基质增生更为明显，部分毛细血管腔狭窄，部分毛细血管袢血管瘤样扩张，少数肾小球系膜区呈结节状改变，但无明显K-W结节形成，基底膜增厚，但未见钉突样结构，上皮下、内皮下未见嗜复红蛋白沉积；免疫荧光：IgG、IgA、IgM、C3、C1q、λ链、κ链、刚果红染色均阴性；电镜：基底膜弥漫均质增厚，厚度达760nm，足突大部分融合，未见电子致密物沉积，符合中-重度系膜增生性糖尿病肾病（Ⅱb）（图1～4）。综合肾脏活检组织光镜、免疫荧光、电镜检查本病例诊断：（1）2型糖尿病肾病G1A3期（病理分期：Ⅱb期）；（2）无意义的单克隆免疫球蛋白血症（MGUS）；（3）原发性高血压3级，很高危组；（4）肘管综合征尺神经松解术后。

病例2 患者，男性，74岁，主因“发现血糖升高25年，规律血液透析3年，腹泻50天”入院。25年前诊断2型糖尿病，现给予诺和灵30R降糖，血糖控制可。13年前在当地医院查尿常规：尿蛋白++，隐血-，肾功能正常，当地医院给予金水宝胶囊口服，后多次复查尿蛋白阳性。3年前因胸闷、气短查血肌酐470μmol/L，血清蛋白电泳、血清免疫固定电泳阴性，当地医院行右侧颈内静脉Cuff导管置入后为通路行每周3次规律血液透析至今，期间病情相对平稳，透析过程中渐无尿。入院前50天患者无明显诱因出现每日7～8次稀水样便，无腹痛，无黏液及脓血便，无腹胀，无里急后重，无呕血、黑便，无发热，无皮疹，无骨痛，就诊当地医院查粪常规及粪细菌培养未见异常，给予“氟哌酸、复方乳酸菌”等药物对症治疗后次数较前有所减少，每日约5～6次，但未明显改善，后就诊我院。既往史：高血压病史10年，血压最高达170/110mmHg，长期服用氨氯地平、缬沙坦胶囊、美托洛尔缓释片降压，血压控制达标；2014年因冠状动脉粥样硬化性心脏病行PCI术置入术。个人史、家族史无特殊。查体：血压116/47 mmHg，轻度贫血貌，心肺（-），四肢（-），双下肢轻度凹陷性浮肿。辅助检查：血浆白蛋白35.3g/L，球蛋白36.5g/L，血肌酐787μmol/L，总胆固醇3.6mmol/L；血红蛋白113g/L，白细胞、肝功能、IgG4无异常；白介素-6 12.6pg/mL，降钙素原0.241ng/mL；粪常规：潜血阳性，白细胞、红细胞及真菌未检出；粪涂片：未见白细胞，肠道菌群失调；培养24小时后多量肠球菌生长，少量大肠埃希菌生长，无真菌生长。血沉51mm/h，iPTH148pg/mL，尿本周氏蛋白弱阳性；自身抗体、抗GBM、肿瘤标记物阴性；血清免疫固定电泳：IgA弱阳性，轻链λ弱阳性；冷球蛋白、冷凝集试验阴性。心电图：窦性心动过速；低电压；T波低平。心电图：窦性心律，电轴正常，正常心电图。腹部超声：双肾体径小（右肾体径74mm×38mm，左肾体径71mm×30mm）并双肾弥漫性病变。心脏超声：左房轻度增大，左室壁增厚，少量心包积液，IVS=11/16mm，左心射血分数60%。眼底示糖尿病视网膜病变改变。颈部血管超声：双侧颈动脉内-中膜不均匀性增厚，左侧颈总动脉、双侧颈动脉、右侧颈内动脉多发斑块形成。心脏ECT：心肌PYP显像阳性（+）。腹壁脂肪活检：刚果红+，非AA型（图5），在偏光显微镜下见特征性的苹果绿色双遮光（图6），电镜下可见8～12mm杂乱排列的纤维丝（图7）；骨髓活检：HE及PAS染色示骨髓增生大致正常（约30%～40%），粒红比例大致正常，粒系各阶段细胞可见，以中幼及以下阶段细胞为主，红系各阶段细胞可见，以中晚幼红细胞为主，巨核细胞数量大致正常，少量小淋巴细胞、浆细胞散在分布。网状纤维染色（MF-0级）。流式细胞学检查：异常B淋巴细胞占有核细胞的1.58%，限制性表达Kappa，FSC及SSC均偏小，为CD5-CD10单克隆B细胞表型；异常浆细胞占有核细胞0.1%，限制性表达Lambda。全身骨ECT扫描未见异常。综合症状、体征及腹壁脂肪活检、骨髓穿刺活检等检查结果，本病例诊断：（1）慢性肾功能衰竭尿毒症期；（2）淀粉样变（累及心脏、肠道、肾脏）；（3）2型糖尿病2型糖尿病性肾病；（4）原发性高血压3级，很高危组；（5）冠状动脉粥样硬化性心脏病PCI置入术后状态。后患者在半年内发生两次急性冠脉综合征在心内科住院治疗。

图1 肾小球系膜细胞和基质中-重度弥漫性增生（PAS×200）

图2 肾小球基底膜增厚（PASM×200图）

图3 未见免疫复合物的沉积（Masson×400）

图4 肾小球基底膜弥漫均质增厚（电镜×1200）

2 讨论

糖尿病肾脏疾病（diabetic kidney disease，DKD）患者临床表现的判断和早期诊断非常重要。上述2例患者糖尿病病程均在10年以上，诊断糖尿病肾病外，一定要警惕合并非糖尿病肾脏疾病（non-diabetic kidney disease，NDKD）可能。单克隆免疫球蛋白病并不是一个单一的疾病，而是从良性疾病到恶性肿瘤的一类疾病，其中80%以上是浆细胞病，少数情况下也可以见于白血病、淋巴瘤、华氏巨球蛋白血症患者［1］。意义不明的单克隆免疫球蛋白病（monoclonal gammopathy un-determined significance，MGUS）是一种临床无症状的淋巴细胞和（或）浆细胞增殖异常疾病，是非恶性或癌前病变［2］，好发于老年患者，70岁以上人群发病率为3%～4%。MGUS被认为是多发性骨髓瘤（multiple myeloma，MM）等浆细胞恶性疾病发展过程中的前期阶段。有报道指出，几乎所有的MM都由MGUS进展而来。早期诊断有助于临床采取相应干预措施，延缓或阻止其进展为MM。病例1患者有2型糖尿病的基础疾病，在血清中可检测到因浆细胞、B淋巴细胞克隆增殖而过量产生的IgA-κ，但骨髓穿刺活检未达到国际骨髓瘤协作组制定的诊断标准［3-4］；肾活检κ、λ链染色及C3均阴性，未见典型单克隆免疫球蛋白沉积引起的肾损伤，故无M蛋白导致肾脏损伤的直接或间接证据；流式细胞学示异常细胞群占有核细胞的0.06%，诊断2型糖尿病肾病合并MGUS，治疗上除降糖、降压（ARB类）药物治疗外，与血液科医师沟通后给予环磷酰胺200mg每月1、2、3、4号输；地塞米松20mg每月1号输注抑制浆细胞的异常增生改善预后，目前患者在治疗随访中。

图5 腹壁脂肪刚果红染色图

图6 偏振光显微镜图（×40）

图7 电镜图（×30000）

系统性淀粉样变性是一类疾病的总称，临床上以免疫球蛋白轻链型淀粉样变性（AL型）最为常见，占淀粉样变性的80%以上。淀粉样变性病患者仅有一个器官受累是很少见的［5］，肾脏是最常见的受累器官，淀粉样变性累及肾脏时主要表现为肾病综合征、肾功能不全。有学者［6］研究了1979～2002年的13 519例肾活检患者，结果显示AL型淀粉样变性占肾活检总数的2%左右；50岁以上的肾病综合征患者中，AL的发病率可达20%［5，7］；心脏受累是AL淀粉样变性患者早期死亡的主要决定因素。肾淀粉样变主要有轻链蛋白型（AL型）和淀粉样蛋白A型（AA型），AL型居多［8］。肾脏AA型淀粉样变性（renal AA amyloidosis，RAAA）在2型糖尿病患者肾活检中占9%，并与更严重的心血管疾病和肾脏疾病相关，可能是因为RAAA是严重慢性炎症的一个标志［9］；曹树臣等［10］报道的120例接受肾活检的糖尿病患者中，NDRD患者为17例，约14.2%，其中AL型肾淀粉样变性占5.9%（1/17）。淀粉样变性病的症状广泛，缺乏特征性。临床上，病理诊断仍然是诊断该病的金标准，所有受累器官中，因皮肤活检操作方便，临床上多以皮肤病理活检代替。对于已经明确淀粉样变性的病例，如超声心动图及其他征象均提示心肌受累，心外组织活检阳性，可免行心内膜活检［11］。病例2患者多年糖尿病病史，有蛋白尿、肾功能损害、糖尿病视网膜眼底改变、颈部血管超声斑块及心脏超声室壁增厚等表现，临床诊断2型糖尿病肾病（因就诊时双肾已萎缩故无法行肾活检）；结合肠道症状、肾脏表现、腹壁脂肪活检、心脏ECT及骨髓活检异常浆细胞的表达等综合考虑，该患者为糖尿病肾病基础上合并淀粉样变累及肾脏、心脏、肠道，给予沙利度胺50mg qod+地塞米松片7.5mg bid每周周一、周二口服2周后患者腹泻、乏力等症状明显改善。患者腹壁脂肪活检经高锰酸钾氧化处理后，刚果红染色仍为阳性，免疫组化抗AA阴性，因送检脂肪组织较少无法行κ、λ链染色，患者出院1月后联系腹壁脂肪活检复检，家属告知患者因发生急性冠脉综合征在当地医院住院不愿再行检查。

综上，临床上对于糖尿病合并蛋白尿及肾功能损害患者，除常见糖尿病肾病外，应积极排除单克隆免疫球蛋白病相关肾脏损害可能。单克隆免疫球蛋白病容易被漏诊，需要基础医学、肾脏内科、血液科、病理科、检验科等多个学科通力协作，建立数据库，进一步提高对该病的认识水平［1］。