甲状腺透明变梁状肿瘤临床病理特征与鉴别诊断分析

罗雁 安宁 李晓琴 何欣 康雅琼 宋丽娟

甘肃省肿瘤医院，甘肃 兰州730050

甲状腺透明变梁状肿瘤（hyalinizing trabecular tumor，HTT）是一类非常罕见的甲状腺肿瘤，是一种具有小梁状生长方式及典型的透明变性为特征的滤泡性肿瘤［1］，由Carney［2］等于1987年首次报道。目前［3］认为是一种形态学和生物学行为趋向于良性的肿瘤，具有很好的预后，但极易与甲状腺乳头状癌、甲状腺髓样癌等恶性肿瘤相混淆，尤其是术中冰冻病理诊断中，故认识并掌握其细胞学及组织学特征尤为重要。本文回顾性分析4例HTT的临床病理学特征、免疫表型、诊断及鉴别诊断，并结合相关文献，以增强对该肿瘤的认识，避免过度诊断及误诊。

1 材料与方法

1.1 临床资料 收集2012年1月至2019年6月我院收治的4例HTT患者的病例资料，均经病理学明确诊断，所有切片经两位高年资病理诊断医师重新阅片、复核。4例患者平均年龄50.3岁（43～67岁），均为女性，肿瘤最大径平均值为1.76cm（1～2.5cm），均为单侧，其中左侧1例，右侧3例。4例患者均未见明显症状，2例因触及颈部肿块，2例因体检异常而就诊。4例患者均无放射线接触史及甲状腺疾病的既往史。专科情况提示肿物质中，边界尚清，活动度尚可，与周围组织无粘连，颈部淋巴结未触及明显肿大。4例均行超声检查，超声提示为境界清楚的孤立的低回声占位性结节，高频彩色多普勒超声检查显示结节内部及周边血流非常丰富。TI-RADS分级：3例为Ⅲ级，1例为ⅣA级。4例患者术前血生化检查FT3、FT4、TSH均未见异常。见表1。

表1 4例甲状腺透明变梁状肿瘤的临床病理特征

1.2 免疫组化及BRAFV600E突变检测 送检组织均经10%中性福尔马林固定，常规脱水，石蜡包埋，4μm厚切片，行HE染色，光镜观察。免疫组化采用Envision法，所用抗体包括Tg、CT、TTF-1、CK19、CD56、MC、Syn、CgA、Ki-67均购自迈新生物技术开发有限公司，操作步骤按说明书进行。免疫组化根据不同抗体阳性部位和强度进行判读，其中Ki-67（MIB-1）按细胞膜阳性进行辨认和判读。所有标本均行BRAFV600E突变检测，基因检测试剂盒采用厦门艾德人类BRAF基因V600E突变检测试剂盒。

2 结果

2.1 眼观 4例肿瘤呈实性结节状，最大径为1～2.5cm，切面灰白、灰黄，实性，质中，边界清楚，包膜较完整，无出血及坏死，其中2例周围伴胶冻样结节，1例周围见直径0.5cm的灰白钙化结节。

2.2 镜检 低倍镜下肿瘤组织与周围正常甲状腺组织界限清楚，肿瘤组织呈腺泡状、梁索状生长（图1A），梁索之间有薄壁血管，呈器官样结构，小梁间可见嗜红染的玻璃样透明变物质（图1B），周围甲状腺呈慢性淋巴细胞性甲状腺炎改变。高倍镜下瘤细胞呈梭形或柱状，垂直于小梁排列，细胞核卵圆形或长梭形，呈毛玻璃状，核沟易见（图1C），可见核仁，部分细胞可见核内包涵体，胞质嗜酸或透明状，未见砂粒体及病理性核分裂象，未见血管或被膜侵犯。

2.3 免疫表型及特殊染色 肿瘤细胞TTF-1、Tg、CD56（图2A）及CK19（+），CT、MC、Syn、CgA均（-），Ki-67呈弥漫膜阳性（图2B）。特殊染色：玻璃样透明变区PAS染色（+）（图2C），刚果红染色（-）；BRAFV600E基因检测：1例发现突变。

2.4 随访 4例患者术后随访12个月，均无复发或转移。

图1 甲状腺透明变梁状肿瘤镜检结果（HE染色）

图2 免疫组化及特殊染色结果

3 讨论

3.1 临床及病理特征 HTT是一种来源于甲状腺滤泡上皮的相对非常少见的肿瘤，具有独特的细胞学、组织学及免疫表型特征［4］。目前国内关于HTT的报道非常少，大多都是个案报道，因极其少见，故对其组织学特征及生物学行为认识不足。我们收集4例HTT对其临床病理学特征进行分析与总结。①HTT好发于中年女性，多见于40～70岁人群，罕见于青年人［5］，本组4例患者均为女性，年龄43～67岁，与文献报道一致。目前认为HTT男性少见，30岁以下罕见，但也有报道30岁以下发生于男性的HTT［6］，提示30岁以下的HTT似乎多见于男性。②HTT多为颈部单发的肿块，无明显的临床症状，多在体检中发现或以颈部无痛性的包块就诊。本组4例患者中2例于体检超声检查中发现甲状腺肿块，超声显示为境界清楚的孤立的低回声占位性结节，高频彩色多普勒超声检查显示结节内部及周边血流非常丰富。4例患者术前血生化检查FT3、FT4、TSH均未见异常。③组织学特征：肿瘤组织与周围组织界限清楚，可有纤维性包膜包绕，肿瘤细胞排列呈小梁状、巢状、腺泡样结构，间质富含血窦，形成器官样结构，小梁间可见红染的透明变性物质。研究认为透明变性物质是由Ⅳ型胶原纤维阳性的基底膜样物质所构成的［7］，其来源于小梁内的上皮细胞，PAS染色（+）。文献报道HTT的发生与慢性淋巴细胞性甲状腺炎相关［8］，本组4例中2例伴有慢性淋巴细胞性甲状腺炎，1例伴有结节性甲状腺肿，1例伴有桥本氏甲状腺炎并乳头状微小癌。HTT常发生在慢性淋巴细胞性甲状腺炎/桥本氏甲状腺炎的背景上，而桥本氏甲状腺炎与乳头状癌密切相关，乳头状癌中BRAFV600E的突变率可高达70%，而HTT中未检测到BRAFV600E突变，故HTT是否与乳头状癌的发生、发展相关，需要进一步的研究。这例乳头状微小癌考虑是在桥本氏甲状腺炎的基础上恶变而来的，故其发生BRAFV600E突变。④细胞学特点：肿瘤细胞呈多角形或短梭形，垂直于小梁排列，细胞核卵圆形或长梭形，呈毛玻璃状，核沟易见，可见核仁，部分细胞可见核内假包涵体，胞质细颗粒状，嗜酸性或透明状，未见砂粒体及病理性核分裂象，未见血管或被膜侵犯。⑤免疫表型：肿瘤细胞表达TTF-1、Tg、CD56及CK19，不表达CT、MC、Syn、CgA，Ki-67（MIB-1）呈膜阳性。Ki-67在甲状腺其他肿瘤中均呈细胞核阳性，只有HTT中呈特征性的细胞膜或细胞浆的弥漫阳性，但是必须使用克隆号MIB-1的Ki-67并在室温下孵化才能出现［9］，因此Ki-67（MIB-1）可以作为HTT诊断中的一个最具特征性标志物。CD56一般在正常滤泡上皮中表达，在乳头状癌中不表达，本组4例标本中CD56呈弥漫阳性，可与乳头状癌进行鉴别，但是副神经节瘤和髓样癌中同样CD56也呈阳性表达，可以通过加做降钙素、刚果红染色及PAS染色进行鉴别，同时Ki-67（MIB-1）膜浆阳性可以进一步证实为HTT。⑥遗传学特征：HTT中存在着与甲状腺乳头状癌相似的RET/PTC基因突变，且其突变率较高（21%～62%），但RET/PTC基因突变也发生于甲状腺其他病变中，并不是所有的HTT均发生RET/PTC基因突变，且其并无甲状腺乳头状癌中的BRAFV600E基因突变，故其与甲状腺乳头状癌明显不同，是一种相对独立的肿瘤。

3.2 鉴别诊断 HTT需与下列疾病鉴别：①甲状腺乳头状癌：HTT具有与甲状腺乳头状癌相似的核的特征，具有核沟、核内假包涵体，有时可见砂粒体，但乳头状癌通常乳头状结构明显并有复杂的分支，间质缺乏玻璃样变的透明物质，且常向周围正常甲状腺内浸润性生长并侵犯被膜。HTT特征性的Ki-67弥漫性的膜阳性可与之鉴别，且无BRAFV600E基因突变，提示并非乳头状癌。另有研究表明CD56在HTT中呈阳性表达，但在乳头状癌中不表达［10］，故有助于鉴别诊断。②甲状腺髓样癌：HTT具有与髓样癌相似的形态学特点，都可呈巢状、腺泡状等器官样结构生长，且髓样癌有时与周围组织界限非常清楚，无浸润性的生长模式，髓样癌内特征性的淀粉样物有时与HTT小梁间的玻璃样的透明变物质很难区分，故采用刚果红染色可以区分，淀粉样物刚果红呈阳性。髓样癌起源与甲状腺的C细胞，故免疫组化降钙素（CT）呈阳性，Tg阴性，而HTT起源于滤泡上皮，故Tg呈阳性，而CT呈阴性。③甲状腺滤泡性腺瘤：同HTT一样呈梁状、滤泡状的生长方式，但是不具有HTT细胞核的形态特征，间质缺乏玻璃样变的透明物质，Ki-67弥漫性的膜阳性可以进行鉴别。④原发性甲状腺副神经节瘤：副神经节瘤的组织结构同HTT非常相似，也呈巢状、器官样结构，但是不具有HTT细胞核的形态特征，它是一种神经内分泌的肿瘤，免疫组化表达Syn、CgA、NSE等神经内分泌的标志，支持细胞S-100阳性，不表达CT、Tg等标志，且Ki-67弥漫性的膜阳性可以进行鉴别。

3.3 治疗及预后 HTT的良恶性目前还是有一定的争议，新版WHO将HTT归入到交界性病变中，是一种恶性潜能不确定的肿瘤。绝大多数HTT都表现为良性的生物学行为，预后较好，但是偶尔也会出现血管浸润或包膜侵犯。Carney等［11］在对119例HTT病例的统计及随访研究中发现，仅1例发生血管浸润、包膜侵犯及肺转移。本组4例患者均随访1年及以上，未发现复发及转移。临床治疗多以单纯性的手术切除病变腺叶为主，术后密切观察及随访。因此，病理医师因对HTT病例进行广泛取材，仔细观察有无包膜及血管浸润，以排除恶性的可能，提供诊断的准确性，临床医师可以制定合理的手术方案，以避免过度治疗和准确评估预后。