子宫交界性平滑肌瘤的发病机制及诊治进展

董潇霄，于晓辉

子宫交界性平滑肌瘤包括弥漫性平滑肌瘤病（diffuse uterine leiomyomatosis，DUL）、静脉内平滑肌瘤病（intravascular leiomyomatosis，IVL）、转移性平滑肌瘤病（benign metastasizing leiomyoma，BML）和恶性潜能未定平滑肌瘤（smooth muscle tumor of uncertain malignant potential，STUMP）[1]，它们具有一定的恶性生物行为倾向，良恶性质难以明确，发病率较低，发病机制尚待研究，临床症状和辅助检查缺乏特异性，复发及恶变风险尚不明确，诊疗方式尚无统一标准。

1 发病相关因素

研究发现合并子宫内膜异位症者，恶性肿瘤的发生率有所增加，子宫交界性平滑肌瘤的发生率也显著升高[2]。此外，手术史也是重要的发病高危因素之一，有观点认为BML大部分是由手术引起的血源性播散[3]，既往有子宫肌瘤剔除术或子宫切除手术史的患者BML患病率较高。此外，体质量指数、生育史、多囊卵巢综合征等其他因素与子宫交界性平滑肌瘤的相关性尚待进一步研究。

2 发病机制

成纤维细胞生长因子2（FGF-2）被认为是一种促进血管生成的有效刺激物，近来有研究发现在STUMP和子宫肉瘤中FGF-2的表达与组织学分级显著相关，表明FGF-2可能作为预测因子对STUMP和子宫肉瘤的复发率和总生存期具有潜在意义[4]。转化生长因子β（TGF-β）超家族在平滑肌瘤形成中作为肿瘤生长刺激剂和纤维素的调节剂发挥重要作用，同时作为免疫抑制因子和血管生成刺激物影响肿瘤微环境，从而影响正常子宫平滑肌细胞向恶性表型转化[2]。

此外，白细胞介素33（IL-33）是一种由非造血系细胞分泌的家族蛋白，能诱导细胞因子合成，可能与肿瘤细胞逃逸免疫系统有关。IL-33的表达增加与纤维化有关，研究发现子宫平滑肌瘤患者血清IL-33水平有所升高，由此推测IL-33可能作用于平滑肌并参与纤维化过程，从而促进疾病进展[5]。IL-33是否参与子宫交界性平滑肌瘤的发生、发展有待进一步研究。

β-连环素（β-catenin）是一种促癌因子，其异常积累能够引起细胞凋亡抑制和过度增殖，通过介导信号通路的异常激活参与肿瘤的早期发生；E-钙黏蛋白（E-cadherin）是一种跨膜糖蛋白，存在于各胚层来源的上皮细胞，β-catenin和E-cadherin突变能够使细胞黏附功能下降，促进肿瘤的转移和浸润。研究表明β-catenin和E-cadherin与卵巢癌等肿瘤的预后相关[6]，且在子宫肌瘤细胞的增殖和生长中发挥一定作用[7]，因此，β-catenin和E-cadherin与子宫交界性平滑肌瘤恶性生物学行为及预后的相关性具有一定的潜在研究价值。关于子宫交界性平滑肌瘤的转移行为，有研究发现BML转移性肺部病变可能与肌瘤细胞的恶性增殖有关，肌瘤细胞在生长中发生突变，这种突变仅存在于肺部而不存在于血液和子宫平滑肌瘤中，可促进疾病的进展[8]。此外，有研究发现IVL与子宫肉瘤有一些相似的遗传学特征，某些基因的表达谱相似，这可能与其恶性潜能及恶性行为有关[9]。

3 病理特征

3.1 STUMP 其是一组根据一般子宫肌瘤诊断标准难以明确良恶性质的平滑肌肿瘤。STUMP的大体组织学特征多样，质地如生牛肉状、鱼肉样，也有部分类似普通子宫肌瘤切面为灰白色、呈编织状或漩涡状，大部分可见假包膜。目前，主要从细胞核分裂程度、肿瘤细胞的非典型性表现、是否存在肿瘤细胞的凝固性坏死几个方面评估STUMP的生物学特性。血管受累和浸润或边缘不规则、非典型有丝分裂、上皮样分化可能提示预后不良[10]。

3.2 IVL 其是一种生长方式具有恶性行为倾向的良性疾病，病灶可累及宫旁及远处组织，肿瘤细胞源自子宫静脉壁或子宫肌瘤的平滑肌细胞。大体病灶可见周围肌层内有蠕虫样或条索状组织，可在血管腔内游离或粘连。大部分患者雌激素受体、孕激素受体、CD31、CD34 阳性。

3.3 DUL 其是一种具有多克隆生长形式的子宫平滑肌瘤，对孕激素较敏感，好发于30～40岁女性[11]。大体特征为子宫均匀增大，肌瘤呈弥漫性分布，大部分肌瘤结节直径＜3 cm，散布到各子宫肌层，肌瘤可凸向子宫内膜，DUL细胞侵袭性较低，少见转移。镜下核分裂像一般＜3个/10个高倍镜野（HPF），无细胞异型性。

3.4 BML 其是指在具有典型子宫平滑肌瘤病理学特征并存在于子宫外的其他组织器官中的平滑肌肿瘤，具有低度恶性潜能，肺是最常见的转移部位（约占80%），其他转移器官包括心脏、肝脏等[12]。BML大体形态特征与良性子宫平滑肌瘤相似，镜下核分裂像＜2个/10个HPF，无明显坏死及核异型性，呈典型的良性平滑肌瘤表现，孕激素受体和雌激素受体均为阳性[3]。

4 临床特点

子宫交界性平滑肌瘤临床表现缺乏特异性，主要与肌瘤的大小、位置及性质等有关。STUMP的临床表现主要为月经改变、经期延长、经量增多等，常可致贫血，肿物较大时可扪及盆腔包块[13]。BML的临床症状受转移部位影响，其中最常见的转移部位为肺，可有咳嗽、腹围增加等症状，可无明显咳痰、咳血、胸痛等[3]，大多因肺部结节就诊发现，若转移至结肠、腹膜等，可有排便困难、病灶处轻压痛等相关症状。IVL患者若肿瘤堵塞或压迫静脉，可有腹部胀痛、下肢水肿等，部分患者伴有腹水，若肿瘤累及下腔静脉或心脏，可有间歇性心悸、胸闷等，严重者可有呼吸困难及心力衰竭等症状[14]。DUL常表现为子宫增大（可达孕20周大小），有经量增多、不孕等表现[15]。此外，子宫交界性平滑肌瘤还可有下腹包块、腹部不适、压迫症状等表现，难以与普通子宫肌瘤鉴别。

5 诊断及辅助检查

子宫交界性平滑肌瘤的临床症状缺乏特异性，根据病史及体征等较难进行术前诊断，目前确诊主要依靠术后病理。因不同病理类型子宫交界性平滑肌瘤手术方式及范围不同，应结合病史、临床症状、辅助检查等警惕该类疾病，结合术中所见及时行术中冰冻病理检查，以指导进一步治疗方式。

5.1 STUMP 其超声特点与良性子宫平滑肌瘤相似，缺乏特点，难以与良性子宫平滑肌瘤鉴别，结合病史及临床表现，对比增强磁共振成像（MRI）可帮助鉴别STUMP与良性子宫平滑肌瘤[16]。此外，部分STUMP肌瘤内部血流信号丰富、回声不均，需与子宫肉瘤鉴别。

5.2 IVL 部分IVL超声检查具有一定特异性，如侵及阔韧带者可见宫旁占位，侵及下腔静脉者血管超声可见充盈缺损等。MRI对子宫肌瘤变性、坏死具有一定特异性，对于需要与子宫肉瘤相鉴别的IVL患者建议完善MRI检查。此外，对于有子宫肌瘤手术史、有心脏或下腔静脉受累表现者，可行超声心动图或经食道超声检查明确肿瘤大小及侵及范围，必要时可完善静脉造影明确腹腔内转移灶。

5.3 DUL 典型DUL超声特点为弥漫性小肌瘤或肌层弥漫性回声，甚至几乎没有正常肌层，部分特点与子宫肉瘤相似，需注意鉴别。

5.4 BML 计算机断层扫描（CT）对子宫肌瘤的数目、位置和大小的判断具有局限性，但可显示肿瘤的转移情况，对BML具有重要的诊断价值。部分BML患者因肺部或心脏症状就诊，应及时完善影像学检查，警惕BML的发生，避免误诊。有肺部及盆腔、腹腔转移者CT可见孤立或多发结节、包块，结节大多边缘清晰、无毛刺；有脊椎转移者可见溶骨性破坏等。

6 治疗

目前，子宫交界性平滑肌瘤以手术治疗为主，不同病理类型的子宫交界性平滑肌瘤手术方式有所不同，手术方式的选择尚无统一标准。因子宫交界性平滑肌瘤术前诊断困难，一般依据术中快速病理结果并结合肿瘤大小、患者年龄、有无生育要求等进行术式的选择及手术范围的确定，必要时需辅助激素治疗，很少需要盆腔放疗、化疗等。

6.1 手术治疗

6.1.1 STUMP 研究发现，保留子宫的STUMP患者术后很少发现复发及转移[17]，因此，有学者认为单纯术中发现STUMP不能作为全子宫切除的依据，应根据患者的年龄和生育要求选择具体术式。此外，有研究发现STUMP粉碎后腹膜种植可能性大[18]，此外，BML粉碎后也会增加转移和复发的风险，因此，子宫肌瘤粉碎器应慎重使用。

6.1.2 IVL 其具有雌激素依赖性，有数据统计67%～75%复发的患者保留了卵巢功能，因此，有学者建议45岁以下无生育要求且无子宫外脉管浸润者应行全子宫切除术[19]；45岁以上或病灶已穿透肌壁达浆膜层、或有子宫外脉管浸润且无生育要求者可行子宫外肿瘤切除术及全子宫、双附件切除术，术后可不予激素替代治疗；合并妊娠的IVL患者，可严密随访至足月，待分娩后行手术治疗[19]。

6.1.3 DUL 对无生育要求的DUL患者建议行全子宫及双侧附件切除术，有生育要求且肌瘤凸向宫腔的早期DUL患者可行宫腔镜下肌瘤电切术联合促性腺激素释放激素激动剂（GnRHa）治疗，能够有效地改善经量过多等症状，有助于恢复宫腔形态增加妊娠概率，减少子宫及子宫内膜的损伤，降低手术风险，大部分患者术后妊娠结局良好[20]。

6.1.4 BML 目前，对于BML主要以手术治疗为主，术中应尽可能完整地切除肿瘤及转移灶组织，尽量避免使用粉碎器或使用取物袋以避免肿瘤播散，对于肿瘤较大者可行开腹手术，可根据患者的年龄及生育要求等选择是否保留卵巢[12]。

6.2 其他治疗方法 有观点认为，对有手术禁忌证、术后病灶残留或有复发高危因素的IVL患者，可应用抗雌激素药物、黄体酮、芳香酶抑制剂或GnRHa等治疗，但其疗效尚不明确[19]。有研究通过对保留卵巢且术后加用GnRHa、他莫昔芬等激素或化疗药物辅助治疗的BML患者进行随访发现，激素治疗BML有一定疗效[21]。对于不适于手术治疗的DUL患者，高强度聚焦超声（high-intensity focused ultrasound，HIFU）是一种短期内保守有效的治疗方法[12]。

7 预后

子宫交界性平滑肌瘤一般预后良好，复发时间长，复发率较低，大部分有生育要求、保留子宫的患者术后妊娠结局良好[17]，但有局部或远处转移者，需警惕术后复发及肿瘤恶变可能[22]，必要时有二次手术的可能，术后应长期严密随访，定期行超声、CT等检查。

8 结语

目前，子宫交界性平滑肌瘤的病因尚待进一步探究，因其临床表现缺乏特点，临床方面需结合患者病史、辅助检查及是否存在患病相关因素等警惕该类疾病的发生，避免误诊，术中及时行冰冻病理检查，以决定进一步手术方式。此外，此类疾病手术方式的选择、辅助药物治疗的效果等方面尚需进一步研究。