人乳头瘤病毒与妊娠结局的相关性

王宝娟，宫政，胡祖贤，夏天

人乳头瘤病毒（human papilloma virus，HPV）是生殖道感染最常见的病毒之一，其是一种双链闭环无包膜的DNA腺病毒[1]，该病毒的基因组可分为3个主要结构域：1个大小为1 kb的上游非编码调控区；1个具有6个基因的早期区域，即E6、E7、E1、E2、E4和E5；以及1个带有2个基因的晚期区域，即L1（主要衣壳蛋白）和L2（小衣壳蛋白）[2]。根据其侵犯的组织部位不同将其分为皮肤型和黏膜型，根据致病性的不同又可分为高危型和低危型[3]。与生殖道感染有关的是黏膜型[4]。HPV感染在性生活活跃的人群中普遍存在，育龄期男性与女性是感染的多发群体，最新的一项Meta分析显示，2000年1月—2018年6月的中国大陆女性高危型HPV总感染率约为19.0%[5]。尽管大多数感染为自限性，感染者可以通过自身的免疫力清除病毒，而HPV病毒尤其是高危型HPV的反复感染易转变为宫颈上皮内瘤变，甚至会诱发宫颈、肛门及口咽腔的恶性肿瘤。有报告显示女性在妊娠期更容易受到HPV感染，HPV持续感染可能对生殖健康与妊娠产生不利影响。因此目前HPV感染与妊娠结局以及辅助生殖技术（assisted reproductive technology，ART）成功率等问题开始逐渐引起相关领域学者的关注。综述HPV感染对生殖领域与妊娠结局相关的研究进展。

1 HPV妊娠期易感性

妊娠期女性存在高雌激素状态，伴随着孕激素、人绒毛膜促性腺激素、人胎盘催乳素及肾上腺素分泌增加，这不仅导致了HPV复制活跃，还会协同胎儿发育期产生的多种胚胎抗原共同抑制母体的免疫反应，削弱母体的抗病毒感染能力，同时妊娠妇女宫颈的血运增加、移行带外移、基底细胞增生活跃及阴道分泌物增加等妊娠期变化为HPV生长提供了更有利的条件[6]，这可以解释有研究得出的“妊娠期HPV感染率较非妊娠期更高”的结论。但是也有研究发现妊娠期与非妊娠期HPV感染率相比差异无统计学意义，故有学者持相反观点，认为HPV感染存在多重影响因素，如生活习惯、妊娠次数、年龄和种族等，而妊娠并不能作为独立因素增加HPV的易感性[7]。

目前关于HPV感染变化在妊娠期与非妊娠期相比较的数据不足，主要是由于大部分HPV感染呈一过性，持续感染的时间不足以引起相应病变。尽管妊娠状态会增加HPV，尤其是高危型HPV的感染率，却并不会加重宫颈病变的进展，并且HPV感染在分娩后可以随着免疫力的恢复而消退，同时可以观察到细胞学改变的逆转和已有疣体积的缩小甚至消失[8]。

2 HPV感染对异常妊娠的影响

2.1 HPV感染与自然流产的关系 自然状态（非人为目的造成）发生的流产称为自然流产，其发病原因十分复杂。HPV E6/E7和L1的基因表达可导致囊胚DNA碎片增加，进而导致胚胎发育异常，HPV-DNA转染使滋养层细胞具有更高的凋亡率，引起胎盘活力和黏附性的改变，减少胎盘向子宫壁的植入，干扰降血途径（descending hematogenous route），影响胚胎着床，进而导致早期流产的发生[9]。然而临床的数据却有争议，一项意大利病例对照研究探讨了HPV感染对复发性流产的影响，结果表明，无复发性流产病史的女性HPV感染率较高，HPV感染的清除周期较有复发性流产病史的高危妇女进程更长，推测可能是由于复发性流产患者的免疫应答较为敏感，对于异物的清除作用较强，可对HPV病毒及时进行清除，起到保护宫颈的作用[10]。2018年一项荟萃分析显示，HPV感染可增加自然流产的风险，不同基因型HPV感染可能造成不同程度的不良妊娠结局[11]。一项对自发性早产妇女进行的观察性病例对照研究结果显示，胎龄与胎儿的病毒载量和基质金属蛋白酶2（MMP-2）基因表达率呈正相关，说明流产发生的时间与病毒载量和MMP-2基因表达率密切相关[12]。

2.2 HPV感染与异位妊娠的关系 HPV感染可能是异位妊娠（输卵管妊娠）的病因之一。HPV感染会造成组织细胞的损伤和增生，减弱机体的血管反应与免疫反应，从而损伤输卵管的形态结构及生理功能，阻断了受精卵在其中的正常运行，进而导致异位妊娠[13]。然而，已有证据显示HPV感染易合并其他下生殖道病原体的感染，目前已证实解脲脲原体、沙眼衣原体和淋病奈瑟菌感染会使异位妊娠的风险增加[14-15]，所以未来的研究方向应关注输卵管炎症是否单纯为HPV感染所造成，以及不同亚型的HPV感染是否对输卵管妊娠的发生有不同影响。

3 HPV感染与分娩方式及新生儿结局

研究显示，在胎盘、脐带血及新生儿口腔黏膜均可检测到HPV，且新生儿出生时检测出的HPV基因型与其母亲一致，这提示HPV阳性的母亲与其新生儿之间确实存在垂直传播[16]。2018年一项荟萃分析显示，来自子宫的母血和脐带血中HPV基因型一致，这证明HPV也存在宫内传播，同时发现剖宫产仍有14.9%的垂直传播风险，所以HPV阳性并不是剖宫产的绝对指征[17]。

Kaur等[18]对2004—2011年美国妊娠风险监测系统数据进行分析，发现HPV感染与新生儿低出生体质量显著相关。后续研究表明其机制可能是因为妊娠期HPV阳性的状态下，胎儿生长受限的风险增加[19]。Caballero等[20]对2010—2015年的回顾性队列研究也得出了这一结论，还发现HPV感染与早产胎膜早破 （preterm premature rupture of membranes，PPROM）、新生儿败血症和呼吸窘迫综合征有关。但也有研究得出相反的结论，Nimrodi等[21]通过以人群为基础的回顾性队列研究发现，HPV检测阳性与胎儿生长受限、PPROM、宫颈机能不全、胎盘早剥等并发症无关。

HPV阳性新生儿大多可以自行清除病毒，数据显示新生儿出生时口腔黏膜检测出的HPV DNA在出生后6个月～2年的时间内可以全部转阴[22]。目前相关学者广泛认同反复感染HPV的母亲其胎儿出生后易患皮肤疣和呼吸道乳头状瘤（juvenile-onset recurrent respiratory papillomatosis，JORRP），喉乳头状瘤反复发作和侵袭性生长会造成儿童呼吸道阻塞。不过该病会随儿童自身免疫力的恢复而逐渐好转，因此调查显示，JORRP在青少年中的发病率和流行率分别为0.49/100 000和1.04/100 000（来自南非的数据）[23]；美国的总体发病率为0.51/100 000～1.03/100 000，流行率为 1.45/100 000～2.93/100 000[24]。目前尚缺乏中国对于JORRP的相关数据统计。

4 HPV感染对ART妊娠成功率及妊娠结局的影响

在ART过程中，HPV感染除了可能会影响双方配子质量，还可能影响顶体反应、精卵相互作用以及精子与卵子的融合过程，进而可能影响ART的妊娠成功率及妊娠结局。

4.1 HPV对生殖细胞质量的影响 HPV感染男性配子与男性不育症的发生密切相关，其可以导致精子活力下降，总精子数、正常精子计数减少，精子头部位移幅度降低、精子形态异常及精子DNA碎片化伴随非整倍体增加，从而影响男性生育[25]。最新的Meta分析表明，不育男性精液中HPV-DNA的患病率为20.4%，显著高于普通人群（11.4%）[26]。而通过接种疫苗可以提高患者精子活力，降低抗精子抗体（antisperm antibody，ASAb）水平，降低精子中HPV的检出率，且可以增加伴侣的妊娠率和分娩率，降低流产率[27]。

关于HPV感染对女性配子影响的研究十分有限，研究更多集中在HPV诱发的卵巢肿瘤方面。有研究发现，HPV18、33型诱发的卵巢上皮癌会对卵子的发育及排卵产生不利影响[28]。Chan等[29]检测出卵母细胞能携带HPV等外源DNA，同时透明带对外源HPV DNA分子没有屏障作用。临床上关于HPV感染对体外受精-胚胎移植（in vitro fertilization and embryo transfer，IVF-ET）过程中的获卵率及卵母细胞质量的影响机制的研究还处于空白状态，还需要进行大样本量的临床研究及基础机制研究。

4.2 HPV对生殖细胞结合过程的影响 精子与卵母细胞结合的部位位于精子头部的赤道板区，体外研究发现，此部位正是精子HPV L1衣壳蛋白与精子表面的糖胺聚糖合成酶1的结合位点[30]。因此在受精过程中，精子也可能是HPV转移到卵母细胞的载体——转染HPV E6/E7基因或暴露于HPV L1衣壳蛋白的精子能够穿透卵母细胞，并将病毒DNA转移到卵母细胞，然后病毒基因在卵母细胞中被激活和转录[31]。此外，HPV感染是产生ASAb的危险因素，其可能通过干扰精子运动及精卵融合过程，进而影响受精卵质量。Garolla等[32]报道，132例接受IVFET的女性中，HPV阳性组囊胚形成率明显降低（27.3%vs.54.1%）。然而有学者认为女性HPV阳性本身并不影响ART的成功，相反，若先行治疗HPV感染问题，会额外增加ART周期时间，降低卵巢储备功能，从而导致ART结果不佳[33]。最新的荟萃研究表明，除了早产，没有足够的证据表明HPV感染与ART不良妊娠结局有关[34]。

5 接种HPV疫苗对妊娠的影响

目前上市的3种HPV疫苗均为预防性疫苗，世界卫生组织（WHO）和美国妇产科医师协会（American College of Obstetricians and Gynecologists，ACOG）均建议妊娠妇女应避免接种HPV疫苗，而有些妇女在妊娠早期未明确是否妊娠前提下接种HPV疫苗，Faber等[35]对522 704例妊娠妇女的研究显示，在HPV疫苗接种期间妊娠，其意外流产、死产及婴儿死亡的风险并没有增加。此前的一些研究未提示在妊娠前或者妊娠期接种HPV疫苗会增加妊娠不良结局，但是这方面的数据还不足，并且多数来源于国外，在国内仍需要更多前瞻性的队列研究与大样本的随机临床试验来进一步明确接种HPV疫苗对于生殖健康的影响。

6 结语

综上，HPV感染会影响胚胎质量及ART的妊娠成功率，增加自然流产或异位妊娠的风险。同时HPV感染存在母婴垂直传播，对新生儿存在隐患，这确实需要引起学者们的重视。然而，目前HPV在生殖领域研究较少，且HPV感染比较特殊，其只感染人类的皮肤黏膜，且对人体免疫力变化比较敏感，这会导致临床研究数据的波动；在已有研究中，各个研究的样本量、纳入人群、纳入标准不同，导致其数据结果相差较大甚至完全相反。HPV感染仍需更加科学严谨的基础研究和临床研究以进一步揭示其对妊娠结局的影响并探索其中的作用机制。