阿司匹林和低分子肝素预防子痫前期的研究进展

顾雨玲，韩冰

胎盘功能障碍引起的妊娠并发症，包括子痫前期 （pre-eclampsia，PE）、小于胎龄儿 （small for gestational age，SGA）、胎盘早剥、晚期妊娠流产，都有可能导致母婴疾病甚至死亡。胎盘介导的妊娠并发症的再发风险对于再次妊娠尤为重要，且并发症可能不止一种（如同时发生PE和SGA），再发的具体状况也截然不同。目前PE的发病机制尚不明确，部分PE的发病机制符合“二阶段理论”，第一阶段是由于绒毛滋养细胞侵入不良、肌层间螺旋小动脉血管重铸减少；第二阶段是母体血管生成因子与抗血管生成因子之间的不平衡，内皮功能障碍而导致PE。加之母体持续存在的个体异质性，使临床上出现各种PE临床表现和妊娠结局。小剂量阿司匹林（low dose aspirin，LDA）和低分子肝素（low molecular weight heparin，LMWH）是目前产科领域用于改善胎盘微循环、预防子痫的药物。现综述该领域近年的研究进展。

1 预防性阿司匹林的机制研究

PE的发病机制尚不明确，“二阶段理论”依赖于血栓素 A2（TXA2）的增加和前列环素 2（PGI2）的减少。TXA2具有收缩血管、促进血小板聚集和诱发血栓形成的作用，PGI2是对血小板聚集最有效的内源性抑制剂。阿司匹林通过不可逆地抑制环氧合酶（COX）合成，干扰TXA2生成，抑制血小板聚集；但不抑制PGI2的合成，通过降低小动脉对缩血管活性物质的敏感性，舒张血管，改善局部微循环。也有研究发现阿司匹林不影响胎盘发育，不增强胎盘螺旋动脉的生理转变作用[1]，但能增加滋养细胞因子释放、减少细胞凋亡，改变细胞聚集与融合，最终改善滋养细胞功能[2]。

2 PE母体危险因素

2014年美国预防服务工作中心（U.S.Preventive Services Task Force，USPSTF）发布的《低剂量阿司匹林预防子痫前期发病率和死亡率指南》[3]以及2019年美国妇产科医师协会（American College of Obstetricians and Gynecologists，ACOG）发布的《妊娠期高血压和子痫前期指南》[4]均推荐具有超过1项高危因素或超过2项中危因素的女性，在妊娠12～28周（最好在16周之前）开始应用LDA（81 mg/d）预防PE，并持续至分娩。并规定高危因素包括PE病史、多胎妊娠、慢性高血压、糖尿病、肾脏疾病、自身免疫性疾病（系统性红斑狼疮、抗磷脂抗体综合征等）。中危因素包括初产、肥胖、PE家族史、社会人口特征（非裔美国人种族和低社会经济地位）、年龄≥35岁、个人病史（低出生体质量或SGA）。2019年国际妇产科联盟（FIGO）发布了关于PE的《妊娠早期筛查和预防实用指南》[5]，指南推荐高风险妇女应在妊娠11～14+6周每晚口服150 mg阿司匹林预防至妊娠36周分娩时或确诊为PE时。指南中PE危险因素包括年龄≥35岁、初产妇、PE既往史、妊娠间隔较短或较长、辅助生殖技术、PE家族史、肥胖[体质量指数（BMI）＞30 kg/m2]、种族和民族（非洲加勒比和南亚种族）、母体疾病因素（妊娠期糖尿病、慢性高血压、肾脏疾病和自身免疫性疾病、抗磷脂抗体综合征等）。ASPRE为联合多种标记物筛查以及随机分组治疗、预防PE的循证研究。ASPRE二次研究发现合并慢性高血压的孕妇预防性应用阿司匹林，PE再发风险不会降低（OR=1.29，95%CI：0.33～5.12）[6]。最新一篇系统分析发现，对重复流产、试管婴儿、有血栓史或抗磷脂抗体综合征的孕妇从妊娠11周前开始使用 LDA，不会改善 PE（RR=0.52，95%CI：0.23～1.17）、胎儿生长受限（RR=1.10，95%CI：0.58～2.07）的结局[7]。这揭示了不同危险因素导致PE机制的复杂性与阿司匹林适用范围的局限性，从而导致临床实践中阿司匹林的预防效益大大减弱。

3 预防性阿司匹林早期筛查

基于指南推荐的危险因素划分出PE高危人群，对预防性应用阿司匹林具有重要的临床指导意义。但是要建立PE筛查模型，仅靠人口统计学特征和母体疾病史是不健全的，FIGO推荐所有孕妇都应在孕早期进行一步式早期PE筛查，最佳的联合检测内容包括母体危险因素、平均动脉压（MAP）、血清胎盘生长因子（PlGF）和子宫动脉搏动指数（UTPI）[5]。Tan等[8]从妊娠11～13+6周开始对61 174名单胎妊娠妇女进行PE筛查，发现单用母体危险因素筛查，早产型PE（＜37孕周分娩的PE）和足月型PE的检出率分别为45%和34%；而联合母体危险因素、MAP、PlGF、UTPI筛查，其检出率分别为75%和41%。加拿大研究人员对387 516名妊娠妇女进行阿司匹林预防筛查的成本效益研究，发现与传统的母体危险筛查相比，联合筛查不仅降低了PE患病率，还为加拿大医疗系统每年节省1 440万加元的成本[9]。

4 使用阿司匹林起始孕周和剂量

口服阿司匹林的起始时间和剂量目前尚存争议。Meher等[10]一项涵盖32 217名研究对象的Meta分析显示，阿司匹林可以使PE的发生风险降低10%，孕16周前、后口服阿司匹林对PE发生风险的影响无差异。但Meher等[10]研究在方法学和围生期疾病机制的认识上存在缺陷。Roberge等[11]的Meta分析纳入45项随机对照研究（RCT）共计20 909名研究对象，发现≤16孕周开始服用阿司匹林可有效降低PE的发生风险（RR=0.57），每日口服阿司匹林剂量≥100 mg效果更显著，且预防早产型PE的效果优于PE。Seidler等[12]认为Roberge等[11]关于剂量-效应的研究存在局限性，即无法控制研究效应、母体危险因素以及发表偏倚。该研究纳入22项基于患者个体信息的RCT共计30532名研究对象，其中13项研究中每日服用阿司匹林剂量≤81 mg，9项研究＞81 mg，比较不同剂量下PE以及早产型PE的再发风险，再将两者的结果与ASPRE研究（每日口服阿司匹林150 mg）[13]进行比较，结果发现，阿司匹林每日剂量≤81 mg能减少PE发生风险（RR=0.92），＞81 mg效果更明显（RR=0.74），150 mg剂量效果更甚于前者（RR=0.72）；预防早产型PE的效应较PE更显著（≤81 mg，RR=0.86；＞81 mg，RR=0.75；150 mg，RR=0.38）。

5 阿司匹林减少胎盘介导妊娠并发症

阿司匹林预防PE再发、减少胎盘介导妊娠并发症（PE、SGA、复发性流产、死胎和胎盘早剥）的潜能通过大量的前瞻性随机对照研究和Meta分析得以展现。ASPRE研究是一项多中心、双盲、随机对照研究，基于母体危险因素、MAP及多种标记物筛查的PE循证研究，早发型PE检出率高达77%（假阳性率9%）[14]。高风险孕妇从妊娠11～14周开始每晚口服150 mg阿司匹林至36周，早产型PE发生风险降低62%（OR=0.38，95%CI：0.20～0.74），阿司匹林对足月PE 没有预防性作用（OR=0.95，95%CI：0.57～1.57），且研究未能证明阿司匹林对胎盘早剥、SGA、流产、胎死宫内等存在预防性效应[13]。对其中1 620名妊娠妇女的1 571名活产儿新生儿重症监护病房（NICU）入住时间的二次研究发现，阿司匹林组平均入住时间较安慰剂组明显缩短了20.3 d[15]。一篇纳入16项RCT共计18 907名研究对象的Meta分析显示，阿司匹林能够减少早产型 PE 再发（RR=0.62，95%CI：0.45～0.87），但对足月型 PE 无预防效应（RR=0.92，95%CI：0.70～1.21）；对其中6项高质量的RCT进行分析发现，阿司匹林能够减少67%的早产型PE，与ASPRE结果一致[16]。在衡量LDA用药安全性的研究中，胎盘早剥、产前产后出血、流产、胎死宫内是研究焦点。USPSTF基于23 000名研究对象的研究显示，预防性使用阿司匹林不会增加胎盘早剥（RR=1.17，95%CI：0.93～1.48）和产后出血（RR=1.02，95%CI：0.96～1.09）的发生风险[17]。徐婷婷等[18]对纳入21 403名研究对象的系统评价显示，LDA不增加产后出血、流产、死胎的风险。Roberge等[19]一项12 585名研究对象的Meta分析发现，阿司匹林不会增加产前出血、胎盘早剥的风险，且阿司匹林每日剂量≥100 mg时，≤16孕周开始服用安全性更高。

6 LMWH应用于PE预防的潜力

LMWH是普通肝素通过酶或化学解聚过程产生的小分子片段产物。LMWH有抗活化凝血因子X的作用，从而减小了对凝血酶Ⅱa的抑制作用，在达到有效抗血栓作用的同时，较少出现出血等不良反应。LMWH皮下注射后半衰期为3～6 h，在体内主要通过肾脏代谢，不通过胎盘，也不分泌于乳汁，无胎儿毒性和致畸作用，美国食品和药品监督管理局（FDA）将其定为B类药物。普通肝素的主要不良反应是出血，LMWH对血小板功能和黏附性的影响较小，因此很少出现普通肝素治疗过程中出现的凝血异常、血小板减少症及骨质疏松等并发症[20]。基于LMWH安全、抗凝血的作用，除可应用于易栓症的治疗和预防静脉血栓形成外，也开始用于预防胎盘介导的妊娠并发症。《中国系统性红斑狼疮患者围产期管理建议》对于抗磷脂抗体（aPLA）持续中、高滴度阳性，既往有静脉血栓史，1次或以上死胎史，2次及以上流产史（妊娠12周前），1次或以上因胎盘功能异常造成早产的患者，推荐妊娠期加用LMWH[21]。但国内外PE相关指南中，未曾明确提出LMWH具备PE预防性效益，其作为备选药物的作用机制仍有待进一步研究，目前主要的假说包括减少炎症反应、抑制补体激活和促进着床[22]。

7 LMWH预防胎盘介导妊娠并发症

目前研究领域中，预防剂量的LMWH不能替代阿司匹林的作用，LMWH预防性效能大多通过单用LDA与联合使用LDA和LMWH的研究呈现，其对胎盘介导妊娠并发症的作用微小[23-27]或无作用[28-31]。Gris等[23-24]研究表明，对于仅有胎盘早剥或重度PE史的女性，预防性应用LMWH联合LDA可降低二次妊娠胎盘早剥、PE、胎死宫内、分娩低体质量儿的风险。de Vries等[25]的FRUIT研究对既往＜34孕周分娩的早产型PE和SGA孕妇以及无aPLA综合征的遗传性血栓性疾病患者，分别采用LDA联合LMWH（LDA每日80 mg口服+达肝素钠每日5 000 IU皮下注射）和单用LDA，发现LDA联合LMWH可以降低早发型PE（＜34孕周）的发生[危险差（RD）=8.7%，95%CI：1.9%～15.5%，P=0.012]。覃慧君等[26]纳入6项RCT的Meta分析表明，对PE高危人群预防性应用LMWH 可减少 PE （RR=0.34，95%CI：0.21～0.56）、5 min Apgar 评分＜7 分 （RR=0.51，95%CI：0.32～0.83）、胎儿生长受限（RR=0.34，95%CI：0.21～0.55）以及新生儿入住 NICU（RR=0.52，95%CI：0.28～0.97）的发生率，适度增加新生儿出生体质量、延长孕周。但对胎盘早剥、早产、胎死宫内及新生儿死亡方面无显著效果，且未增加产时出血风险。Roberge等[27]纳入8项RCT的Meta分析表明，LMWH联合LDA能够使 PE（RR=0.54，95%CI：0.31～0.92）和 SGA（RR=0.54，95%CI：0.32～0.91）的发生明显减少，但对于复发性流产的孕妇预防性应用LMWH，再发不良妊娠结局未见明显减少。这一结论与Kaandorp等[32]契合（对复发性流产孕妇预防性应用LDA和LMWH都不能降低流产或死胎的风险）。Rodger等[28]的TIPPS研究发现，相较于未用LMWH的妊娠妇女，前次妊娠有胎盘介导的妊娠并发症和静脉血栓史的孕妇应用LMWH（孕20周前每日皮下注射1次5000IU达肝素钠，孕20～37周分娩前每日注射2次）对PE、SGA、静脉血栓形成、流产和死胎无预防性效益（RD=－1.8%，95%CI：－10.6%～7.1%），不增加胎盘早剥和产前产后出血的风险，但是该研究中2组阿司匹林的应用率均较低（30%vs.40%）。van Hoorn等[29]的FRUIT研究共纳入32例aPLA阳性的女性，前次妊娠＜34孕周分娩的PE史和（或）胎儿生长受限，再次妊娠12孕周前给予LMWH和LDA，对照组仅给予LDA，结果发现LMWH不能降低PE再发风险（RD=12.5%，95%CI：－15%～35%），对 SGA、早产、流产、死胎、胎盘早剥等无影响。Rodger等[30]的Meta分析共纳入8篇高质量RCT，共计963份完整有效的个体病例资料，前次妊娠均发生胎盘介导的妊娠并发症，结果表明预防性应用LMWH不能降低胎盘介导妊娠并发症发生风险，包括早发型PE、SGA、胎盘早剥、＞20孕周胎死宫内（Absolute Difference=－8.0%，95%CI：－17.3%～1.4%）。静脉血栓形成、产前产后出血、LMWH过敏事件发生率低（1%～2%）。Groom等[31]的EPPI研究对前次妊娠PE、SGA史的孕妇于孕6+1～15+6周开始使用LDA（100 mg/d口服）和LMWH（依诺肝素4 000 IU/d皮下注射）至36孕周分娩前，对照组仅口服LDA，结果发现补充LWMH不能降低PE（OR=1.24，95%CI：0.33～4.64）和 SGA（小于第 10百分位）（OR=1.17，95%CI：0.56～2.47） 的发生风险，不增加产前出血和胎盘早剥（OR=0.92，95%CI：0.28～3.0）不良妊娠结局的发生。

8 结语

PE的发病机制复杂，临床上会引起一系列不良妊娠结局，增加母儿死亡率。早期筛查有助于甄别高危人群，以期减少胎盘介导妊娠并发症的发生。母体疾病史、MAP是传统的筛查手段，在中-高社会经济水平的地区，开展以母体疾病史、MAP联合多种生物标记物和超声检测方法，能显著提高PE检出率。阿司匹林具备抗血小板聚集、改善胎盘微循环的作用，国内外指南普遍推荐，在妊娠16周前开始服用超过100 mg的阿司匹林至36周分娩时，PE特别是早发型PE发生率明显降低，但在SGA、流产、死胎等方面暂无一致结论。LMWH因其抗栓、抗炎、促进着床等机制，并且不通过胎盘和乳汁的性质，广泛应用于产科，但其对PE和SGA的预防作用不明显甚至无效果。这可能与纳入人群的个体异质性和危险因素的不确定性有关。LDA和LMWH在临床上的应用依赖于更多PE机制的基础研究加以探索和验证。