绝经后外阴阴道萎缩治疗的研究进展

陈雅雪，刘新莲，丁岩

女性绝经后，随着卵巢内分泌功能衰退，体内雌激素水平减低，将出现一系列更年期症状，包括潮热、盗汗等血管舒缩症状，烦躁、易怒等心境障碍症状，也包括阴道干涩、阴道烧灼痛、性交困难等外阴阴道萎缩（VVA）症状[1]。以上症状与患者年龄、绝经时间、性交频率等有关。其中，血管舒缩症状及心境障碍症状能随着绝经时间的延长而缓解，相反VVA症状通常会随绝经时间的延长而进行性加重，若不给予治疗将明显影响患者的生活质量[2]。

1 流行病学

随着人均寿命的延长，妇女1/3的时间将在围绝经期及绝经期度过。通过检索1969—2008年发表在Medline上的原始报告、Meta分析及已更新的阴道萎缩治疗指南发现，15%的围绝经期女性和40%～57%的绝经后女性有泌尿生殖系统萎缩的症状，然而只有不到25%的女性接受了治疗[3]。而van Geelen等[4]的研究表明，VVA发生率远高于临床所见，主要是由于在VVA症状尚可忍受时，很多妇女认为这是绝经的正常生理症状，不愿主动就诊，甚至在就诊过程中回避相关症状。这种现象在偏远地区和平均文化程度相对较低的地区更明显。一项在欧洲4个国家（意大利、德国、西班牙、英国）进行的网上调查结果显示，7 284名参与者中共1 000名妇女有VVA症状，其中最常见的症状是阴道干涩（78%），其次是性交痛（31%）、阴道刺激（30%）和阴道/外阴疼痛（8%），各地区间无显著差异[5]。Stephenson等[6]研究表明，妇女在围绝经期及绝经期的性功能障碍发生率为79.4%，是育龄女性的2.3倍。Cruz等[7]研究表明，更年期女性性功能障碍发病率明显升高，且更年期症状的严重程度与性功能障碍呈正相关。

2 病理生理与临床表现

女性泌尿生殖道上皮内广泛分布着雌激素受体（estrogenreceptor，ER），绝经前和绝经后妇女的阴道组织中均分布着ERα，而ERβ仅存在于绝经前妇女的阴道组织[8]。绝经前阴道受较高水平雌激素的影响，上皮内血流丰富，表面皱褶厚，湿润。阴道上皮细胞内糖原含量较高，在乳酸杆菌的作用下分解成乳酸，使阴道内保持酸性环境（pH≤4.5，多在3.8～4.4），同时丰满的外阴遮挡阴道，宫颈腺体分泌的黏液栓可预防致病菌进入上生殖道等，具有阴道自净作用[3]。绝经后阴道黏膜ER数量减少，使外阴及阴道上皮失去上述特征。阴道前庭的上皮菲薄、干燥，随着萎缩的进展，阴唇的脂肪垫消失，使得大阴唇下垂，小阴唇不易见到，覆盖阴蒂的包皮退缩。外阴阴道上皮逐渐变薄、苍白，最终失去弹性，干燥。阴道皱襞消失，阴道变得狭长，宫颈萎缩，前后穹隆逐渐消失。阴道萎缩的主要症状包括阴道干涩、外阴阴道灼痛不适、瘙痒以及性交痛或性交困难，若不进行干预，会随绝经时间延长而加重，影响生活质量[9]。若在绝经后阴道局部抵抗力下降的基础上病原菌入侵引起炎症，则还可表现为阴道分泌物增多、稀薄、异味，呈淡黄色，感染严重者呈脓血性白带，并伴有严重的阴道瘙痒及灼烧不适[9]。临床上可以通过阴道健康指数快速有效地评估外阴阴道老化情况，该方法可以在妇科检查时由检查者通过阴道湿润度、阴道分泌物分泌量、阴道弹性、阴道黏膜及阴道pH值来评估。

绝经后ER会减少但不会完全消失，而且，作为对外源性雌激素的反应，阴道中的ER数量可以恢复到绝经前水平[10]。一项使用阴道-宫颈上皮细胞培养的模型系统的研究发现，衰老和雌激素水平低都是降低阴道-宫颈旁细胞通透性的独立因素[2]，这也可能是VVA患者及时使用雌激素治疗能维持并恢复至绝经前阴道正常形态的原因。

3 VVA的治疗进展

目前VVA的治疗方式较多，临床上使用较多的仍是激素治疗，但鉴于人群的不同，有些患者对于激素替代治疗难以接受，或有激素治疗的禁忌证或高危因素，如乳腺肿瘤、子宫肌瘤、卵巢囊肿、血栓形成等，可能会选择其他治疗方式。

3.1 激素治疗 2007年北美绝经学会（The North American Menopause Society，NAMS）立场声明认为，不同给药方式的雌激素疗法（ET）均为中重度VVA的标准疗法[2]。2012年更新的临床指南进一步明确了绝经后女性不同年龄段及绝经后不同时间段使用ET和雌孕激素联合疗法（EPT）的益处及风险[11]。并且ET治疗用药方式灵活，耐受性较好，受体群众广泛，价格相对可接受，已成为临床治疗VVA的首选治疗方式。

3.1.1 全身用药 2012年NAMS激素治疗立场声明中明确指出，不论ET是否联合孕激素，都是治疗绝经相关血管舒缩症状及其造成的潜在结果——如失眠、易怒、注意力不集中及生活质量（QOL）下降等，最有效的方法[11]。适量雌激素不能治疗但可以预防绝经后骨质疏松，并且用药期间效果持续存在。薛昊罡等[12]研究结果显示，血清雌二醇水平与骨密度呈正相关。Grady等[13]进行的随机、双盲临床对照试验——心脏与雌/孕激素替代治疗研究（the heart and estrogen/progestin replacement study，HERS），也是首个验证激素治疗预防绝经后冠心病复发有效性和安全性的对照试验，结果显示激素治疗可以降低绝经后女性冠心病复发的风险。但激素替代治疗全身用药并非VVA的首选用药途径，仅为改善泌尿道萎缩症状时，推荐阴道局部用药[14]。但在激素替代治疗全身用药之前需明确患者是否有子宫内膜癌、乳腺癌、静脉血栓形成等高风险，使用时根据患者状态调整雌激素用量并于月经周期后半期加用孕激素，使子宫内膜规律的生长、脱落，形成月经，保护子宫内膜，并定期复查乳腺、妇科超声。目前市场上有雌孕激素复合制剂如优思悦、优思明、安金益、克龄蒙等，均可在排除禁忌后使用。

3.1.2 局部用药 2012年NAMS激素治疗立场声明中提出ET是中重度VVA症状最有效的疗法。阴道局部ET可以在局部提供足量的雌激素，逆转绝经后外阴阴道的萎缩改变，缓解症状。同时由于全身用药吸收有限，故局部小剂量用药既可达到与较大剂量全身用药缓解VVA症状相似的作用，又可减少不良反应，提高患者耐受性。然而，局部小剂量雌激素全身吸收有限，血药浓度达不到减轻血管舒缩症状、降低骨质疏松性骨折发生风险的程度；大剂量阴道ET对子宫内膜有刺激作用，也可能导致子宫内膜增生或癌变[15]。故局部应用小剂量雌激素治疗VVA时，通常不需要联合孕激素，但局部应用大剂量雌激素时仍需联合孕激素拮抗，并定期复查子宫内膜。绝经后的小剂量激素阴道治疗可持续终身，对于患有非激素依赖性恶性肿瘤妇女的VVA的处理与无恶性肿瘤史者相似；对于有激素依赖性恶性肿瘤史的妇女，如乳腺癌、子宫内膜癌等，其治疗方式建议与乳腺科、妇科及肿瘤科进行多学科协商后选择[16]；对于合并阴道炎的患者，在激素治疗的同时，仍需抗炎对症治疗。激素有改善阴道润滑度、增加阴道组织血供及敏感性以提高性满足感的作用，除此之外无明确证据证明局部ET对性兴趣、性唤起、性高潮反应及性生活持续时间有关。所以不推荐把雌激素单独用于性欲减低、性生活持续时间短的治疗。ET也可以通过逆转泌尿生殖道萎缩治疗过度活跃的膀胱，减轻尿急、尿频和急迫性尿失禁的刺激性症状[15]。2007年NAMS立场声明中提到，所有被批准的用于治疗阴道萎缩的阴道雌激素产品在其推荐剂量使用时同样有效，临床医生可根据患者耐受性及个人习惯、获取的渠道选择不同剂型，如雌二醇阴道膏剂、结合雌激素阴道膏剂、雌二醇阴道环以及雌二醇半水化阴道片剂。

3.2 阴道润滑剂 Morali等[17]为了证实阴道润滑剂（含有透明质酸钠及维生素E）的有效性及安全性，设计了2个临床对照试验，第1项研究在10例绝经后阴道萎缩妇女（其中包括1例肌萎缩性脊髓侧索硬化症患者）中进行，每日涂抹阴道凝胶1～2 g，持续30 d，结果证实了阴道润滑剂具有良好的安全性；第2项研究为多中心、开放、非对照试验，100名绝经后有VVA症状的妇女每日涂抹阴道凝胶2.5 g，持续1周，然后2次/周，持续11周，结果显示阴道凝胶可显著缓解阴道干燥和其他症状（如性交痛、灼烧痛、瘙痒等），治疗过程中受试者接受程度较高。阴道润滑剂在临时缓解性交过程中阴道干涩、不适中效果显著，但无远期疗效。阴道保湿剂是指含有凡士林等成分的产品，通过减少阴道水分丧失可以提供持久的效果，尤其推荐有规律性生活需求的女性使用[18]，特别是激素替代治疗不适用的患者。阴道润滑剂的使用较安全，但对使用频率要求较高，患者可根据自己的实际情况选用。

3.3 中医药治疗 针灸、植物雌激素和草药补充剂在更年期妇女中也很受欢迎。大豆、木瓜、蔓越莓和人参等都被研究用于治疗绝经后VVA症状。古人有“增阴养户汤”滋养阴液，虽然不能根治，但能明显地改善阴道干涩、灼烧痛等症状[19]。目前关于中药治疗阴道萎缩的报道并不多。莉芙敏是黑升麻的提取物，李轶琳等[20]研究发现，莉芙敏对绝经后女性血清激素水平、阴道pH值及阴道脱落细胞成熟度评分的影响在观察组与对照组间差异均无统计学意义，但服用莉芙敏的患者阴道萎缩症状评分较前下降，说明患者的主观临床症状得到一定程度的改善，这可能与莉芙敏能够直接作用于中枢神经系统有关。然而尚无严谨、有效的研究验证中草药里的有效成分、剂量和有效率，故未把中医药作为一线推荐治疗方案。

3.4 脱氢表雄酮（DHEA）或硫酸脱氢表雄酮（DHEAS） DHEAS作为临床上常用的临产前促宫颈成熟药物，在治疗阴道萎缩上也取得了进展。Labrie等[21]研究报道，DHEAS和DHEA是人体肾上腺合成分泌的内源性物质，亦是转化为甾体激素包括性激素的前体。由于绝经后外周组织的性激素主要由DHEA和DHEAS合成，绝经后女性因为缺乏DHEAS或DHEA，造成内源性雌激素减少而出现阴道萎缩症状，因此适度补充DHEAS能缓解阴道萎缩的相关症状。2009年Labrie等[22]对216名绝经后妇女进行了Ⅲ期临床试验，结果提示不同浓度的DHEA（0.25%、0.5%、1.00%）对阴道旁基底细胞和表皮细胞百分比、阴道分泌物及其颜色、上皮表面厚度、上皮完整性和阴道pH均有显著改善，而患者血液中性激素水平仍然维持在绝经后正常范围内。而在随后Endoceutics公司进行的国际多中心随机对照试验证实，DHEAS对绝经后女性性功能有积极作用，且与时间及剂量相关[23]。DHEA补充疗法能显著改善绝经后女性因雌激素降低导致的阴道萎缩、性生活质量下降等。此外，Morales等[24]、Baulieu 等[25]进行的随机临床试验证实，DHEA具有抗衰老的作用，能改善健康中老年人的情绪、睡眠质量，也能改善老年人的皮肤状态，尤其是70岁以后的女性更为明显。而且只有极少数受试者出现皮肤油脂增多、毛发生长等轻微不良反应。目前DHEA的应用尚不普遍，将来有可能成为临床治疗绝经后疾病的重要药物。

3.5 选择性雌激素受体调节剂（SERMs） 临床上SERMs广泛用于治疗乳腺癌、骨质疏松和诱导排卵，因对雌激素受体结合力不同，其能对骨骼、乳房、子宫内膜和阴道产生不同的激动或拮抗作用，老一代的雷洛昔芬和他莫昔芬在阴道组织中起雌激素拮抗剂作用，相反，新一代的奥培米芬、拉索昔芬在阴道组织中起雌激素激动剂作用，故被批准用于缓解部分绝经后症状，如阴道干涩、性交困难等[26]。奥培米芬对子宫内膜的影响较小，在对180例VVA患者长达12个月的研究后，95%以上的患者子宫内膜活检样本为萎缩性内膜或无活性内膜，仅有3例出现子宫内膜增生、无复杂性增生和癌变病例[27]。在临床应用时，医生必须考虑这些药物可增加静脉和动脉血栓栓塞性疾病的风险。关于SERMs具体使用方式的临床试验正在进行中，以充分评估药物的疗效和安全性。

3.6 激光治疗 二氧化碳（CO2）激光最早用于治疗绝经后泌尿生殖道萎缩。Gaspar等[28]于2011年首次证明CO2点阵激光治疗可显著改善阴道萎缩的临床和病理学症状。CO2点阵激光治疗主要使用意大利DEKA公司SmartXide2型CO2激光治疗仪，其发出10 600 nm的光，唯一的发色团是水，而水又是黏膜的主要成分[29]，具有很好的穿透性，能直达结缔组织，使黏膜上皮活化再生，改善阴道萎缩症状，且以200 μm的小圆点间隔分散部署，在阴道内对阴道壁进行360°治疗，只有极少数的阴道组织被激光照射，故对周围组织和器官基本无影响；需完成3～4个疗程，每次治疗间隔1～1.5个月。Salvatore等[30]研究证实，SmartXide2型CO2激光治疗仪能够明显改善VVA患者的临床症状，提高其性生活质量和满意度。该方法简单、安全、无痛，大多数医院妇科门诊即可进行[31-32]。

3.7 重组人源胶原蛋白 2019年迪丽努尔·吾布力等[33]对绝经后萎缩性阴道炎妇女进行的临床试验发现，重组人源胶原蛋白阴道凝胶（微润）联合局部抗炎药（保妇康）在阴道症状和体征评分、阴道pH值、阴道细胞成熟评分等均优于其他试验组。微润的主要有效成分为重组人源胶原蛋白，可修复阴道上皮，改善阴道萎缩，减轻阴道干涩、性交痛等症状。辅助成分中的泊洛沙姆、透明质酸钠等可减少皮肤水分丧失，同时在接触体温后于组织表面成膜，提高重组人源胶原蛋白的生物利用度。保妇康泡沫剂为中成药，主要成分为莪术油、冰片，在抑菌的同时消炎镇痛，改善临床症状。两种药物相辅相成，适用于有治疗需求但拒绝使用激素类药物，或有使用激素类药物禁忌证的门诊患者，相较于其他几种治疗方式，单独或联合使用微润及保妇康泡沫剂的患者依从性更好。

3.8 生活方式的改变 阴道萎缩的主要原因是绝经后雌激素水平降低，故应避免任何可以加速雌激素水平降低的生活习惯。因此，鼓励患者戒烟、戒酒，规律的阴道性交及适量运动均可增加盆腔器官的血液供应，可防止阴道萎缩；手淫亦可增加绝经妇女盆腔血液供应，可能有助于维持泌尿生殖道健康；贴身衣物及卫生用品应避免含香精、药物等添加物，以透气性好、宽松、舒适为主。

4 结语

随着女性寿命的延长，越来越多的绝经后女性出现VVA症状，常见症状为阴道干涩、灼烧痛、性交困难等，影响女性生活质量，且症状可随年龄的增长而加重，需及时干预。目前有多种治疗方式皆已明确对VVA有疗效，需根据患者自身意愿、疗效预期、自身合并症等选择合适的治疗方式，同时临床医生也应严格把控适应证及禁忌证，遵循个体化的原则，选择最经济、有效的方式。