细胞自噬与糖尿病关系的研究进展

朱亚莉 李社莉

(延安大学附属医院内分泌代谢科，陕西省延安市 716000，电子邮箱：804423122@qq.com)

【提要】 随着糖尿病患病率的升高，糖尿病及其并发症带来的危害越来越受人们的关注。自噬是真核细胞在各种因素的作用下，将细胞内的物质进行降解并代谢的过程。自噬是多种生物过程的重要途径，参与多种病理生理过程。近年来有研究表明，自噬与糖尿病、糖尿病肾病、糖尿病心肌病、糖尿病视网膜病变等的发生发展密切相关。本文就自噬与糖尿病及其并发症的相关性研究进展进行综述。

自噬是一种高度保守的真核细胞进化过程，该过程中细胞质、细胞器、蛋白质及大分子物质被自噬小泡包裹后，由溶酶体降解并再次进入血液循环，自噬对维持细胞的功能有重要作用，与人类多种疾病的病理机制密切相关[1]。研究表明，自噬与胰岛B细胞功能受损及胰岛素抵抗有关，可促进肥胖症向2型糖尿病发展[2]。本文对自噬与胰岛B细胞，糖尿病及其并发症之间的关系进行综述。

1 自 噬

在哺乳动物中，自噬有三种类型，即微自噬、巨自噬和分子伴侣介导的自噬(chaperone-mediated autophagy，CMA)，三种类型自噬都是将细胞物质输送至溶酶体进行降解和回收[3]。在微自噬过程中，溶酶体膜通过内陷或突起将细胞质内容物进行降解和吸收[4]。巨自噬过程中细胞质内容物通过自噬囊泡的形式与溶酶体融合来降解物质，而不是从已经存在的细胞器中产生胞质内物质再通过形成自噬囊泡的方式与溶酶体融合来实现内含物的降解[5]。微自噬及巨自噬可以非特异性地吞噬大量的细胞质，而CMA具有高度特异性，所有CMA的作用底物都有溶酶体保留信号肽(KFERQ)序列，通过溶酶体途径进行选择性降解胞质中具有KFERQ序列的蛋白质[6]。

2 自噬与胰岛B细胞的关系

胰岛B细胞是分泌及储存胰岛素的主要细胞，其数目减少和(或)功能缺陷是2型糖尿病的主要发病机制。有研究者发现自噬在维持胰岛B细胞的数量及功能中发挥重要作用[7]，自噬失调与胰岛B细胞功能障碍有关，并且可能参与2型糖尿病的发生发展[8]。Wu等[9]的研究结果显示自噬在胆固醇诱导的小鼠或大鼠胰岛B细胞凋亡中发挥保护作用。Sun等[10]的研究结果表明，胰岛B细胞自噬的程度可能受游离脂肪酸、胰岛素和胰高血糖素水平的调节。Lambelet等[11]的研究证明，炎症细胞因子白细胞介素(interleukin，IL)-1和干扰素γ抑制雷帕霉素靶蛋白，同时刺激丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶轴诱导自噬，然而，这些细胞因子也可降低溶酶体活性，从而阻断自噬，加重内质网应激并促进胰岛B细胞凋亡。Fernández等[12]的研究证明，自噬过程可以减轻饥饿诱导的体重下降，同时可增加脂质毒性和胰高血糖素过度升高所致的胰岛B细胞凋亡。

3 自噬与糖尿病并发症

3.1 自噬与糖尿病肾病

3.1.1 自噬与肾脏：糖尿病肾病是糖尿病的主要并发症之一，其发病机制尚不清楚。研究发现，大多数动物的肾近端小管表现出高水平的自噬，当这种自噬受到抑制时，例如将小鼠肾近端小管自噬基因相关蛋白(autophagy-related gene，ATG)5基因敲除后，小鼠可发生肾间质纤维化和肾衰竭[13-14]，提示自噬与肾脏疾病的发生有关。Fang等[15]发现，无论是在体内还是体外，足细胞均表现出较高水平的自噬，并且抑制自噬能够诱导足细胞凋亡。Lenoir 等[16]发现自噬是肾小球滤过屏障的重要保护机制，高糖促进足细胞的自噬流，特异性去除足细胞中的ATG5基因，可加速糖尿病大鼠肾小球硬化症的发生，他们还发现，另一侧肾小球滤过屏障的自噬基因改变后，ATG5基因的内皮特异性缺失，也可加速毛细血管扩张和糖尿病肾病的发生发展。Chen等[17]使用血管紧张素转化酶抑制剂(angiotensin-converting enzyme inhibitor，ACEI)或血管紧张素受体阻滞剂(angiotensin receptor blocker，ARB)治疗糖尿病患者或大鼠，可增加FragELTMDNA片段化阳性细胞数、提高β-半乳糖苷酶活化水平和自噬生物标志物表达水平，削弱自噬水平可加速高糖诱导的细胞衰老和凋亡，且ACEI或ARB的疗效被减弱，他们认为自噬可以通过肾素-血管紧张素系统对高糖诱导的内皮细胞衰老和凋亡起到抑制作用。

3.1.2 自噬相关信号通路与糖尿病肾病的关系：Huang等[18]的研究表明，激活的KCa3.1离子通道通过磷脂酰肌醇激酶/蛋白激酶/雷帕霉素靶蛋白信号传导途径，调节细胞凋亡和自噬，从而缓解db/db小鼠糖尿病肾病。Lim等[19]的研究表明，西那卡塞可以增加细胞内Ca2+水平，激活肾小球内皮细胞和肾足细胞中钙调蛋白依赖性蛋白激酶β-人LKB1基因-AMP依赖的蛋白激酶信号传导，调节细胞凋亡和自噬，减轻db/db小鼠糖尿病肾病的症状。Ma等[20]采用白藜芦醇干预低氧诱导的2型糖尿病肾病大鼠并观察其对自噬的影响，结果显示敲除沉默调节蛋白1抗原基因后，大鼠肾小管上皮细胞NRK-52E细胞中的ATG7、ATG5和自噬相关蛋白轻链3蛋白的自噬水平升高，提示沉默调节蛋白1抗原基因对白藜芦醇增强2型糖尿病肾病患者缺氧诱导的自噬至关重要。

3.2 自噬与糖尿病心肌病

3.2.1 自噬与心肌的关系：心肌细胞富含线粒体，而自噬可在功能障碍的线粒体对细胞产生伤害之前将其清除，因此，自噬-溶酶体降解途径对心脏稳态至关重要[21]。目前，通过诱导自噬保护、修复心肌，从而治疗缺血性心肌病患者已成为研究的热点。研究表明，胃饥饿素可通过诱导自噬和磷酸腺苷激活的蛋白激酶途径保护梗死心肌[22]。而完整的自噬-溶酶体系统对维持间歇性禁食期间的心肌稳态和保护缺血性心脏具有重要作用[23]。Higashi等[24]的研究表明，微小RNA-145可通过加速心肌细胞的自噬作用修复梗死心肌。诱导多能干细胞及其分化的心肌细胞可以通过调节缺氧心肌细胞中的自噬/凋亡来改善心肌损伤后心脏功能，修复受损的心肌[25]。自噬水平的下调会导致异常蛋白质和细胞器的积累，引起细胞凋亡和心脏功能障碍，导致如心肌肥厚、心肌病和缺血性心脏病等疾病，然而，过度诱导自噬可能破坏细胞质和细胞器并释放细胞凋亡相关因子，引发心肌细胞凋亡从而损害心脏功能[26]。因此，自噬与心肌代谢只有处于一定的动态平衡才有利于维持心功能的稳态，但两者之间的相关性有待于进一步探索。

3.2.2 自噬与糖尿病心肌病的关系：糖尿病心肌病是糖尿病常见且较为严重的并发症之一，其发病机理仍未完全阐明。受损细胞器如线粒体和脂质过氧化可诱导氧化应激过程中的细胞自噬，从而参与糖尿病心肌病的发生[27]。 Kobayashi等[28]的研究表明，高糖抑制自噬，是有益的适应性反应，可保护心肌细胞，减轻葡萄糖毒性，这为干预糖尿病心肌病提供了方向。Lin等[29]发现螺旋B表面肽通过腺苷酸活化蛋白激酶依赖性途径介导的自噬可以减轻糖尿病心肌病症状。 Zhang等[30]发现非诺贝特通过上调FGF21/SIRT1信号通路增强心脏细胞自噬，从而预防1型糖尿病小鼠心脏的纤维化和炎症。以上研究均提示自噬与糖尿病心肌病的发生发展密切相关，但相关的研究结果需要更深入的探索。

综上所述，自噬是溶酶体降解途径，其在真核细胞存活、分化、发育和维持体内平衡中不可或缺，细胞自噬对维持胰岛B细胞的功能及数量有重要作用。自噬参与糖尿病肾病及糖尿病心肌病的发生发展，诱发自噬或抑制自噬或可治疗糖尿病肾病及糖尿病心肌病，但其中具体的机制有待于进一步探讨。