奥贝胆酸增加原发性胆汁性胆管炎患者肝损伤风险

李飞 陆伦根

奥贝胆酸(OCA)是一种鹅去氧胆酸类似物，作为法尼醇X受体的强效激动剂，已被美国食品药品管理局批准为原发性胆汁性胆管炎(PBC)患者的二线用药，可有效降低患者血清生化指标。其主要不良反应有瘙痒、乏力、腹痛、腹胀、皮疹、关节痛、食欲减退等症状。另有OCA导致肝功能损伤或肝衰竭，甚至死亡的临床报道。本文就OCA在PBC中的应用及其引起药物性肝损伤的情况作一综述。

奥贝胆酸(OCA)，又名6-乙基鹅去氧胆酸，是人体初级胆汁酸鹅去氧胆酸的衍生物，能与胆汁酸受体法尼醇X受体(FXR)选择性结合，激活FXR的活性为鹅去氧胆酸的100倍左右。FXR主要分布于肝脏和小肠，在与配体鹅去氧胆酸或OCA结合后促进成纤维细胞生长因子19(FGF-19)和小分子异源二聚体伴侣(SHP)的表达， 二者均可下调胆汁酸合成限速酶胆固醇7-α-羟化酶(CYP7A1)的合成，进而抑制胆汁酸的合成。此外，FXR的激活还能增加毛细胆管膜上胆盐输出泵的数量，使胆汁酸的分泌增加，减少胆汁在肝脏的淤积。因此OCA能通过激活FXR调节胆汁酸代谢，减少胆酸合成，并促进其分泌，具有抗胆汁淤积的功能[1]。

2016年，美国食品药品管理局(FDA)批准OCA用于治疗成人原发性胆汁性胆管炎(PBC)，临床研究表明其可显著改善对UDCA应答不充分或不耐受的PBC患者的生化指标和组织学特征，延缓疾病进展，降低肝移植率，提高生存率，作为PBC治疗的二线药物[2-3]。OCA的主要不良反应包括皮肤瘙痒、疲劳、腹痛、腹胀、皮疹、关节痛、食欲减退、恶心呕吐、行为改变等。此外，文献报道OCA会导致极少数患者出现严重肝损伤或肝衰竭，导致死亡。2018年，FDA警告称一些中、重度PBC患者以错误的剂量使用奥贝胆酸，导致严重肝功能损伤甚至死亡的风险增加。一些患者接受了过量的药物，尤其是超说明书给药次数的要求用药。有小部分患者因轻微的肝脏疾病使用了正常剂量的奥贝胆酸也出现了肝功能损伤。

新近，Kamath等[4]报道了8例胆汁淤积性肝病患者在服用奥贝胆酸后出现了严重肝损伤。该病例研究报道，8例患者中6例为PBC患者，2例为原发性硬化性胆管炎(PSC)患者；其中6例患者Child-Pugh评分为A级。这些患者在接受OCA治疗前的基线胆红素水平均低于2倍正常上限(ULN)。7例患者根据说明书推荐的初始剂量开始治疗，其中5例根据治疗反应和耐受情况增加了治疗剂量；另外1例Child-Pugh B级PBC患者的初始剂量为5 mg，一周2次，根据患者耐受情况，后将给药频次调整为5 mg/d。该临床观察平均随访时间为(210±104)d，最短87 d，最长379 d。 随访期间，8例患者均出现以胆汁淤积为主的肝损伤，其中胆红素升高峰值达13倍ULN；而转氨酶升高为3倍ULN；并且4例患者出现腹水。

8例患者中2例PBC和2例PSC患者基线胆红素水平均低于2倍ULN，且均有重度肝纤维化，尚未达到肝硬化水平。其中1例PBC患者在接受OCA治疗后第118天时胆红素较基线水平升高了1.5 mg/dL，随后停用OCA，在随访至第170天时胆红素升高至峰值5.7 mg/dL，第215天时下降至4 mg/dL, 并在此时行肝组织活检发现疾病已进展至肝硬化阶段，可见广泛胆管缺失、严重胆汁淤积以及中等程度的炎症活动。对于2例PSC患者，其中一例在接受OCA治疗12个月后出现严重肝功能损伤和腹水。另一例PSC患者在接受OCA治疗3个月后血清胆红素较基线水平升高了8.2 mg/dL，转氨酶从治疗前的40 U/L稍升高至150 U/L，磁共振成像和ERCP均提示广泛的肝内外胆管扩张以及PSC征象。

在随访至第6个月时所有患者均处于存活状态，其中4例因急性肝衰竭接受肝移植手术。在4例基线胆红素水平正常患者，除一例患者肝功能在第13个月时恢复至基线水平，其他患者均恢复正常。

这项临床观察结果显示OCA有潜在肝毒性，无论失代偿期患者亦或代偿期患者，都能导致急性肝衰竭。OCA原研药OCALIVA说明书中描述，2项为期3个月的临床试验评估了OCA肝脏相关不良反应。当给予代偿期PBC患者OCA初始剂量 10 mg/d口服，后根据耐受情况加量至50 mg/d，部分患者会出现黄疸和腹水，这些不良反应在用药后1个月即可出现。另一项临床研究报道，代偿期PBC患者在服用OCA后出现肝脏相关不良反应的发生率与剂量呈正相关，每天服用10、25、50 mg OCA对应的肝脏相关不良反应的风险分别为5.2%、19.8%、54.5%，而安慰剂组为2.4%。此外，当给药频率超过说明书推荐的初始剂量5 mg/周时，Child-Pugh B级或C级PBC患者可能出现急性肝损伤和肝衰竭，甚至导致部分患者死亡。这些严重不良反应主要发生在用药开始后2～5周，实验室检查显示ALP或血清胆红素急剧升高、凝血时间延长，临床表现主要包括腹水、黄疸、胃肠道出血以及肝性脑病。死亡主要发生于失代偿期肝硬化患者，这些患者口服OCA的剂量为5 mg/d， 远远超过说明书推荐的5 mg/周[2]。上述研究均表明，OCA所致肝脏相关不良反应与药物剂量密切相关。由于该药上市时间较短，PBC发病率低，因此其所致严重不良反应的事件均为个案报道或临床观察，尚无大规模前瞻性队列研究对其在按照说明书推荐的剂量和频次给药时所引起肝损伤和肝衰竭的风险、高风险人群及预后等问题进行研究，同时OCA导致肝损伤的发病机制也有待研究。

因此，FDA批准该药用于Child-Pugh A级患者起始剂量为5 mg/d，3个月后可根据患者的治疗反应和耐受情况调整为10 mg/d；而对于Child-Pugh B级或C级患者，推荐起始剂量为5 mg/周，3个月后可根据患者的治疗反应和耐受情况调整为5 mg或者10 mg，一周两次，两次用药间隔不少于3 d。用药期间应密切随访，监测患者病情变化，包括肝生化指标、凝血常规以及临床表现等项目，根据病情调整给药剂量和频率，必要时停止用药[5]。

奥贝胆酸作为原发性胆汁性胆管炎患者的二线治疗药物，适用于对UDCA治疗反应不充分或不耐受的患者，可有效改善患者肝功能指标，其主要不良反应有瘙痒、疲劳、腹痛、腹胀等症状。少数患者可出现肝功能恶化或者肝衰竭，甚至死亡，这些情况主要发生于失代偿期肝硬化患者超说明书推荐给药剂量或频次时。因此，采用OCA治疗PBC需严格掌握适应证并按照说明书要求的剂量和频次给药，用药过程中密切随访肝生化指标、凝血常规和临床症状，根据患者反应和耐受情况调整剂量和频次，必要时停药。

因此，由于该药上市时间较短，尚缺乏充分数据对其所引起的药物性肝损伤发生率、发病人群、发病机制等问题进行描述，需要开展更多研究进行深入探索。