1 例罕见成人Ⅱ型瓜氨酸血症的诊疗与护理解析

冷一梅 李牧虹 王凝 展玉涛

首都医科大学附属北京同仁医院，北京100027

1 病例资料

1.1 现病史 患者男性，40 岁，主因“血氨升高、间断意识不清2 月”。患者主诉2 月前无明显诱因出现呕吐，无反酸、烧心，无腹痛、腹泻，伴有手麻。次日出现手抖、小便失禁、言语不清、持物无力、走路不稳，乏力明显，无头痛。查血氨升高，最高400μmol/L，无腹泻，便血，就诊于外院予限制蛋白摄入，予乳果糖、门冬氨酸鸟氨酸等药物治疗，血氨波动在60～300μmol/L 之间，间断出现意识不清，4 天前查血氨275.4μmol/L，夜间精神错乱明显，为进一步诊治，于2019 年3 月17 日收入院内消化内科。入院诊断：高氨血症原因待查：肝性脑病？肝豆状核变性？遗传代谢性疾病？高脂血症、慢性胃炎、消化性溃疡？高同型半胱氨酸血症。

1.2 既往史 新生儿期曾出现黄疸两个月，诊断不明。高脂血症12 年，脂肪肝1 年。2004 年至今反复发作急性胰腺炎共五次。27 年前曾诊断胃溃疡合并上消化道出血。补充既往史：其祖父育有11 子，仅2 子成人，余均于幼年时丧生。平素不吃甜食，喜豆类、坚果、肉食等。自小智力有异常，反应迟钝。

1.3 查体 轻度贫血貌，皮肤巩膜无黄疸，腹软，无压痛反跳痛，肝脾未及，未及包块，肠鸣音正常，腹水征（-）。神经系统查体：神清，精神可，反应略迟缓，计算力下降，定向力正常。步态不稳，扑翼样震颤（+）双侧肌体肌力，肌张力正常。

1.4 化验 血氨：3 月17 日至3 月24 日持续升高，最高774μmol/L，血脂TG 3 月17 日至3 月28 日持续升高，最高23.6 mmol/L，CHOL3 月17 日至3 月28 日持续升高，最高18 mmol/L，其余化验：3 月17 日血常规：WBC 5.57×109/L N43.70%，HGB 103g/L，PLT 165.0×109/L；便常规：正常，OB（-）；免疫四项：均阴性；生化常规：ALB 31.3g/L，TBA20.2 mmol/L、凝血五项：PTA 活动度61%；肿瘤六项：阴性；03～23 肝功常规：ALT 49（U/L），AST 52（U/L），Y-GGT 61（U/L）；3 月30 日 淀粉酶（血）：121（U/L）；同型半胱氨酸：22μmol/L；铜蓝蛋白：下降；血微量元素：血铜10μmol/L 下降。尿代谢产物检查：尿素循环指标明显异常（uracil、cycle Cit、Orn、orotate、Gln、Cys）。血氨基酸及肉碱滤纸血斑检测：Cit，Arg/Orn，Cit/Phe，Met/Leu，C0/C16 明显升高；Ala，Gly，Val，Gln：Cit，Glu：Cit，Orn/Cit，C3/C0 降低；瓜氨酸伴精氨酸升高；血尿筛查结果高度提示为Citrin 缺陷症。3 月21 日颅脑MRI：示双侧额叶皮质下及放射冠区白质脱髓鞘改变；3 月29 日腹B 超：肝右叶低回声，肝岛？脂肪肝（轻度）胆囊息肉；3 月28 日腹CT：脂肪肝，胰腺体尾部萎缩；脑电图：中度弥漫性改变；超声胃镜：慢性胃炎，胆总管淤泥？胰腺体尾部萎缩，脾静脉增宽。基因检查：患者父母基因检测结果回报，均检测到携带SLC25A13c.851 delGTATp（Met285fs）突变。

1.5 诊断 中年男性，慢性病程，起病突然。主要临床表现：头晕、乏力、反应减慢、言语不清、持物、步态不稳。既往：新生儿至婴儿期黄疸1 月，高脂血症，反复胰腺炎发作。体征：扑翼样震颤（+），无肝硬化体征，肌力肌张力正常。化验：血氨升高、瓜氨酸升高，伴或不伴精氨酸水平升高。基因检查：SLC25A13 基因突变引起线粒体天冬氨酸谷氨酸载体蛋白-柠檬素（citrin）缺乏，导致肝脏精氨酸酰琥珀酸合成酶（ASS）活性降低，引起患者肝中尿素循环受阻，血、尿及脑脊液中瓜氨酸、氨的水平显著升高。表现特殊，医师进行文献查阅，成年发作Ⅱ型瓜氨酸血症（CTLN2），从发病年龄、性别看是高发人群，临床表现反复发作性精神行为异常，伴意识障碍、消瘦等、反复发作胰腺炎（无饮酒），从饮食习惯看，患者自小厌糖食，喜富含蛋白质、脂质食物，如花生、豆类、鸡蛋、鱼肉等。化验：血氨升高、瓜氨酸升高，伴或不伴精氨酸水平升高。高度怀疑CTLN2 症状，配合基因检测结果，疾病最终诊断：高氨酸血症：考虑为Citrin 缺乏症，CTLN2 可能性大（成年发作Ⅱ型瓜氨酸血症（adult-onset typeⅡcitrullinemia，CTLN2）。

1.6 治疗 减少血氨吸收、降血脂、预防脑水肿：予乳果糖口服、静点支链氨基酸、肠道微生物制剂、间断补充白蛋白、他汀类等对症。调整饮食结构，入院时由于患者血氨持续升高，血氨最高大于700μmol/L，考虑肉类蛋白质摄入过多有关，给予低蛋白低脂饮食，但治疗中，患者蛋白过低，既要补充营养，又要控制蛋白生成过多，请营养科多次会诊，多次调整饮食中蛋白质配置，增加植物蛋白质含量。（严格配比：能量1550kcal、脂肪34g、碳水化合物286g、蛋白质37g、盐6g、低蛋白匀浆膳50g 加餐水果），严格饮食原则，说明饮食治疗的重要性，协助治疗。改善肠道酸性环境，精氨酸静滴、30%醋酸灌肠治疗后，血氨明显下降。

1.7 护理 患者疾病罕见，在护理实施中有其特殊的护理重点及难点。护理重点在于反复发作性精神行为异常、转氨酶及血氨升高，医护人员应严密观察病情变化，及早发现合并症及并发症对症治疗，遵医嘱按时准确用药。警惕肝衰竭、肝性脑病，脑水肿，肝癌、心脑血管意外、急性胰腺炎等棘手的合并症，同时要确保患者的安全。最突出的难点，在实施护理计划中，患者主要以高血氨、低蛋白血症为特点，调整饮食结构、灌肠液的特殊配置均需借助查阅文献。要求护理人员要有敏锐的预见性和观察力，扎实的专业知识水平，新技术的研学，醋酸灌肠的应用，根据各疾病护理常规进行工作落实，每日床旁交班，具体护理措施如下：

1.7.1 护理重点。（1）患者间断出现意识不清，夜间精神错乱，临床考虑肝性脑病2 期，护理中：①密切观察患者意识神志，行为失常、扑翼样震颤，监测血氨及脑电图，监测肝脏合成及储备功能。②加强饮食管理，低脂低蛋白饮食，调整蛋白质配置，增加植物蛋白质含量，降低血氨。增加膳食纤维及维生素摄入，限制钠盐摄入。③遵医嘱降血氨用药。④防止便秘，保持肠道酸性环境，应用乳果糖灌肠后，血氨下降不显著，加用醋酸灌肠后，血氨下降明显。（2）避免高脂血症所致的心脑血管意外、急性胰腺炎症的发生：①积极控制血脂水平，每日评估患者有无心脑血管缺氧体征，腹部体征、定期监测血脂、心脑血管及胰腺炎相关化验及检查。询问患者主诉，警惕胰腺炎复发及重症发生。②做好饮食及用药宣教。③教会患者早期识别心脑血管疾病的先兆表现，早期识别，及时处理。④全员熟练掌握心肺复苏技术，必要时床旁备好抢救物品及器械。（3）高血氨Citrin 缺陷症所致肝癌的风险，护理中：①密切观察患者神志变化，听取患者主诉，监测肝脏合成及储备功能、相关肿瘤标志物及影像学。②积极降低血氨，控制原发病，做好相关疾病指导、心理护理。

1.7.2 护理难点。（1）患者存在潜在并发症：有脑水肿、肝衰竭的危险。①监测患者意识神志、瞳孔、生命体征，有无脑疝发生及颅内高压三联症，观察患者肝衰竭分型，评估患者有无极度乏力，有无短期内黄疸进行加深，监测相关指标、记录出入量。②遵医嘱输入白蛋白降低颅内水肿，应用甘露醇降压，做好静脉管路及用药护理。③躁动时保持气道通畅，头偏一侧并抬高15～30度，避免搬动患者，床旁备好吸引器。④纠正低蛋白血症，水电解质及酸碱平衡紊乱等诱发肝衰的病因，警惕消化道出血、低血糖。⑤躁动时注意保护角膜，预防压疮。（2）调整饮食结构：饮食特殊性指导：citrin 缺乏所致低蛋白：①动态评估营养状态、饮食情况、排泄，体重，IBM 等营养指标。②根据营养科会诊，控制饮食，动态调整蛋白质的种类为原则，起初低蛋白低脂饮食，由于患者血氨持续升高，血氨最高大于700μmol/L 考虑肉类蛋白质摄入过多有关，再次调整饮食中蛋白质配置增加植物蛋白质含量，将食物中脂肪成分比例降低。（3 月16 日）低脂低蛋白饮食至（3 月29 日）禁食水至（3 月31 日）流食至（4 月1 日）半流食至（4 月3 日）低盐低脂饮食至（4 月8 日）低脂低动物蛋白饮食。③保持就餐环境安静，饮食多样化，增加患者食欲，多鼓励患者，给予心理暗示。（3）改善肠道酸性环境：灌肠液的特殊配置：（4 月11 日至4 月15 日出院前）短期采用食醋30mL 加0.9%氯化钠液70mL 灌肠。借助查阅文献，调整方案，监测血氨指标，配合调整肠道微环境，改善肠道的酸性环境，最终达到降低血氨的治疗目的。

1.7.3 安全护理。跌倒风险和压力性损伤的风险。（1）高血氨急速升高所致精神、行为异常，伴意识障碍极易导致意外发生。①每日动态评估病情变化、有无意识障碍、精神心理、活动能力；动态评估坠床、跌倒、管路等相关安全。②每日检查各安全措施是否到位。③责任护士配合医生与患者家属签署《保护性约束相关告知》，必要时给予保护性约束。（2）动态评估皮肤Braden 风险评分，保护皮肤润泽，避免干燥，躁动时注意保护角膜，预防压疮。

1.8 健康宣教 积极查阅文献学习，组织全员进行专科深入学习。多种方式及途经给予患者及家属进行宣教。扩大患者及家属对疾病的了解程度，减轻患者焦虑抑郁的心理。

1.9 结果 患者血氨下降，无并发症和合并症发生，出院后至外院行肝移植治疗。

2 讨论

Citrin 缺乏症在1999 年日本首次报道，发病率1/23 万～1/10 万，并发症严重，死亡率高，该病预后不良，症状出现到死亡平均时间为26.4 月，成人Ⅱ型瓜氨酸血症（adult-onset typeⅡcitrullinemia，CTLN2）是常染色体隐性遗传病［1-3］，基因突变位点于7q21.3 上的SLC25 A13 上。SLC25A13 基因所编码的citrin 蛋白主要位于肝细胞、肾细胞及心肌细胞内，作为线粒体内膜上天冬氨酸/谷氨酸载体，主要功能是将天冬氨酸由线粒体转运到细胞质内，同时将细胞质内的谷氨酸和质子转运到线粒体内，协同瓜氨酸参与尿素合成［4-5］。因此，将citrin 蛋白缺乏时，SLC25A13 基因突变引起线粒体天冬氨酸谷氨酸载体蛋白-柠檬素（citrin）缺乏，导致肝脏精氨酸酰琥珀酸合成酶（ASS）活性降低，引起患者肝中尿素循环受阻，血、尿及脑脊液中瓜氨酸、氨的水平显著升高，细胞质内天冬氨酸减少、瓜氨酸蓄积，尿素循环受阻，尿素生成受阻，同时导致胞质内还原性辅酶Ⅰ（NADH）与氧化型辅酶Ⅰ（NAD+）比例升高，导致各种代谢紊乱，如脂肪合成增加、抑制糖酵解、糖异生，干扰蛋白质、核酸合成等［4］，出现严重并发症，病情进展迅速者可致脑水肿和死亡。CTLN2 临床异质性大，新生儿至成人均可发病。因此，早期诊断及治疗尤为重要。在严重高氨酸血症时，可采用血透或腹透的治疗手段，应用甘露醇可以减轻脑水肿，肝移植是唯一确切有效的治疗手段。该患者住院期间血氨控制和各指标控制理想，出院后选择肝移植治疗，后期未跟进家庭随访，资料缺失。今后研究中应体现病例的完整性及护理延伸性家庭护理，获取更多有价值的资料，以供临床疾病的深入研究及学习。该病罕见凶险，在诊疗和护理方面欠缺经验，实施中明显突出护理难点。饮食结构调节和灌肠液特殊配置：①饮食方面，查阅文献，发现饮食应给予低碳水化合物、高蛋白为主，治疗需促进尿素生成，应用精氨酸改善线粒体尿素循环活性，降低血氨。饮食难点，不仅是简单补充蛋白而是需要针对个人疾病情况随时动态调整饮食结构，既需要间断补充蛋白减少血氨吸收，纠正低蛋白，又需要依据文献指南，合理调整饮食结构，动态摄入优质蛋白质与植物蛋白含量，使血氨及蛋白指标达到正常。②灌肠液的特殊配置，（4月11 日至4 月15 日出院前）采用食醋30mL 加0.9%氯化钠液70mL 灌肠三日，改善肠道的酸性环境，比以往应用乳果糖或温盐水灌肠降氨效果显著，值得临床推广。护理亮点：①以血氨增高为特点的疾病，重新认知新类病种，不仅疑难而且罕见，资料宝贵。疾病诊断需由基因检查确认，在护理实施中有其特殊的护理难点及重点，需要查阅文献研究学习，加深对疾病认知度、拓展专科疾病知识视野、提高疑难病例的护理水平，突出了专科护理特色进行全新护理整合。②结合病例诊疗能够制定详细护理计划，有利于今后临床工作的正确开展。利于知识发散与联系，病例中侧重临床诊疗思路，基础评估和具体可行性护理的实践指导，重点培养发展护士临床思维能力，丰富专科护理内涵，为护理患者提供明确的工作指引，满足优质护理的需求，更加贴近临床护理需求，提升科室疑难危重症护理水平，搭建了对外护理交流平台。