妊娠并发视神经脊髓炎谱系疾病感染李斯特菌致中期流产一例并文献分析

张心红，王凤英

视神经脊髓炎谱系疾病（neuromyelitis optica spectrum disorder，NMOSD）是一种中枢神经系统的自身免疫性炎性疾病，更多见于育龄期女性；妊娠可导致NMOSD复发，以及胎盘组织选择性结合水通道蛋白 4（aquaporin 4，AQP4），可导致流产，且妊娠中期是视神经脊髓炎发病和复发的危险时期[1]。李斯特菌感染是一种食源性疾病，妊娠期女性的发生率明显高于非妊娠女性，且感染的孕周越小，胎儿存活的可能性越小。本文报道1例妊娠并发NMOSD的孕妇妊娠中期感染李斯特菌导致菌血症，最终导致胎儿丢失，对其临床发展过程进行讨论，以期为以后的临床诊疗工作提供帮助。

1 病例报告

患者 女，30岁，因停经19+周，发热1+周，阵发性腹痛6 h，于2018年9月1日收治入院。患者既往因出现视力下降伴眼球转动痛，于2015年8月27日就诊于首都医科大学宣武医院（我院），血AQP4抗体阳性，考虑NMOSD，经强的松治疗好转出院。2016年病情复发行激素治疗好转。末次月经：2018年4月15日。患者停经15+周开始出现双下肢麻木酸胀，自双足开始并蔓延至腹股沟处，双下肢走路发沉，便秘，小便费力，后出现大小便困难，无视力下降，无言语不利、呛咳，无呼吸费力，无发热，于2018年8月9日收入产科。查体：神志清，精神可，颅神经检查未见异常，双上肢肌力、肌张力、感觉及腱反射正常，右下肢轻瘫，余肢体肌力正常，双下肢腱反射活跃，双侧病理征阳性，胸4平面以下针刺觉减退，胸7平面以下针刺觉过敏；左下肢关节位置觉减退，双侧巴氏征阳性，脑膜刺激征阴性。入院后行头颅及胸椎磁共振成像（MRI）示：两侧大脑半球白质多发异常信号，符合脱髓鞘改变；胸6～8椎体水平髓内异常信号，脊髓背侧可疑异常信号。腰椎MRI示：腰4骶1椎间盘轻度膨出，骶管囊肿。经神经内科专家会诊确诊为NMOSD合并妊娠，遂转入神经内科后予甲强龙1 000 mg冲击治疗5 d，后改为强的松口服，逐渐减量至60 mg，1次/d，症状好转后于2018年8月21日出院。患者停经18+周开始出现发热伴咳嗽，咳痰不明显，最高体温39℃，就诊于我院内科门诊，行支原体肺炎检测结果阳性。考虑支原体肺炎可能，给予阿奇霉素治疗1周。患者停经19+周因发热1+周，阵发性腹痛6 h，于2018年9月1日收治入院。胎心率160次/min，阴道无流液。肝功能：谷丙转氨酶181 U/L，谷草转氨酶124 U/L；血常规：白细胞12.71×109/L，中性粒细胞0.818，血红蛋白105 g/L，血小板 94×109/L，C反应蛋白20.20 mg/L。超声检查示：胎心率161～181次/min，大小与孕周相符。入院后行血培养、宫腔培养，给予阿莫西林克拉维酸钾1.2 g静脉滴注抗炎治疗，每8 h一次。入院第2天，患者宫缩转频，自觉胎动消失，超声检查示胎死宫内，随后自然娩出一死婴，胎盘母面及子面均行培养。入院第3天血培养示：单核细胞增生，李斯特菌感染。遂根据药敏结果更改抗生素为哌拉西林舒巴坦1.5 g静脉滴注抗炎治疗，每6 h一次，2 d后患者体温恢复正常。入院第10天再次行血培养示无菌生长，入院第12天改为口服复方磺胺恶唑片，2片/次，2次/d，疗程2周。胎盘母面及脐带根部培养均提示：单核细胞增生，李斯特菌感染。胎盘病理检查示：急性绒毛膜羊膜炎。追问病史，患者上次出院后经常食用冰箱内食物。出院前复查血常规及肝功能均正常，于2018年9月14日出院。

2 讨论

NMOSD是一种严重的中枢神经系统自身免疫性脱髓鞘性疾病，以视神经和脊髓受累为主要临床表现，临床上多见于育龄期妇女，女性的发病率明显高于男性，约为 3∶1～10∶1。

目前NMOSD病因尚未完全明确，其病理过程是由一系列自身免疫炎症级联反应通过多种途径导致脱髓鞘和轴突损伤。但已知视神经脊髓炎（neuromyelitis optica，NMO）IgG抗体（抗AQP4抗体）在NMO发病机制中起重要作用[2]，AQP4是NMOIgG抗体的靶抗原，是一种在脊髓灰质、中脑导水管周围和脑室周围区域以及血脑屏障的星形胶质细胞足突中高度聚集的水通道蛋白。目前认为NMOSD是有特异性抗体NMO-IgG参与的体液免疫性疾病，妊娠期女性体内雌激素及孕激素水平的升高使1型辅助性T细胞（Th1）介导的细胞免疫反应减弱，Th2细胞介导的体液免疫反应增强，Th1/Th2免疫轴向Th2偏移，对以体液免疫为主的NMOSD产生影响，容易导致NMOSD复发或病情加重[3]。

NMOSD的典型临床表现为急性发作的双侧或短时间内相继出现的视神经炎（导致严重视力丧失）或横贯性脊髓炎（常引起肢体无力、感觉缺失和膀胱功能障碍），并具有典型的复发病程。其发作常在数日内出现，在数周到数月可有不同程度的恢复。本例患者具有典型的临床表现，3年前因视力下降伴眼球转动痛，考虑为NMO。此次妊娠期复发，临床表现为双下肢麻木酸胀，大小便困难，下肢肌力减退，感觉减退甚至缺失。影像学提示涉及长节段脊髓病变（MRI显示脊髓病变累计大于3个椎体节段），头颅MRI提示大脑半球也出现典型的病灶，符合NMOSD的诊断。

NMOSD妊娠期急性发作，通过静脉大剂量甲泼尼龙冲击可迅速缓解病情，但有可能导致胎儿低出生体质量、早产、出生时身长和头围低于正常。静脉输注丙种球蛋白、血浆置换在妊娠期亦是可行、安全的。待病情稳定，患者妊娠期维持仍需小剂量的糖皮质激素。

妊娠期除了容易并发一些自身免疫性疾病外，加之妊娠期大剂量糖皮质激素的冲击应用还可导致孕妇对病原微生物易感。本例孕妇并发NMO并应用激素治疗是感染李斯特菌的多重作用因素。据报道，孕妇患李斯特菌病的概率为12/10万[4]，致病风险是正常人群的13～114.6倍，孕妇可通过食用污染的食物导致感染。Arora等[5]报道李斯特菌感染主要发生在妊娠晚期，而妊娠中期李斯特菌感染相对较少。但该孕妇为妊娠中期感染李斯特菌导致流产可能由多重因素综合作用而致。

动物实验表明，NMO-IgG抗体可与胎盘AQP4抗原结合，引起补体沉积和胎盘功能不全，导致流产或死胎[6]。胎盘滋养层可表达多种通道蛋白，其中包括AQP4，流产可能是因为NMO-IgG抗体结合胎盘滋养层的AQP4，而AQP4在妊娠4～6个月时表达水平最高，故NMO-IgG抗体介导的胎盘损伤在妊娠4～6个月时最明显。李斯特菌偏好入侵胎盘，母体菌血症期间，李斯特菌会通过胎盘感染胎儿，可导致死胎、早产或新生儿感染等。有研究报道166例妊娠相关李斯特菌病，发现胎儿生存率与妊娠期有关，妊娠早期、妊娠中期和妊娠晚期的胎儿生存率分别为0、29%和95%，感染越早发生，胎儿存活的可能性越小[7]。

李斯特菌感染后的临床表现主要是发热，也有可能表现为流感样症状如寒战、肌肉痛、关节痛等，少数患者伴消化道症状，但多数症状为非特异性。本例患者在高热的同时出现咳嗽，患病初期考虑肺炎可能性大，因同时行支原体检测呈阳性，故给予阿奇霉素治疗，但患者症状非但未缓解，很快便出现胎动消失，胎死宫内。随后血培养提示李斯特菌感染，给予相对敏感的青霉素类药物，胎儿、胎盘排出后，体温很快恢复正常，肝功能也逐渐恢复正常。

综上所述，妊娠期女性容易并发各种自身免疫性疾病，妊娠前应积极咨询，妊娠期酌情用药，且应提高预防李斯特菌病的意识，避免食用冰箱内不新鲜的食品，并且冰箱应定期消毒。还应加强临床医生对李斯特菌的认识，对于妊娠期及产时不明原因的发热，应及时行病原学检查，对可疑人员，尽早行血培养、宫颈刮片分泌物培养等，分娩后行胎盘、羊水的培养，及早发现，及早诊断，积极有效治疗，以减少母婴不良妊娠结局的发生。