腹腔镜下保留神经的广泛性子宫切除术

韩颖，夏志军

2018年全球有宫颈癌患者57万例，死亡人数达31.1万例，中国和印度共同承担了全球1/3以上的宫颈癌负担，仅中国就有10.6万例，死亡人数4.8万例。全球宫颈癌发病率为13.1/10万，而各国发病率差别很大，从不足2/10万至75/10万不等；全球宫颈癌的平均诊断年龄为53岁，从44岁（瓦努阿图）到68岁（新加坡）不等；全球宫颈癌平均死亡年龄为59岁，从45岁（瓦努阿图）到76岁（马提尼克岛）不等。研究表明，在被评估的185个国家中，有146个国家（79%）将宫颈癌列为影响45岁以下妇女的三大癌症之一[1]。

大多数宫颈癌病例可以通过人乳头瘤病毒（human papilloma virus，HPV）疫苗接种、常规筛查和癌前病变治疗来预防。研究证据表明，在人群中接种疫苗可以有效地降低高危型HPV的感染率，同时可有效预防宫颈疾病；在有资源确保高质量和良好人口覆盖率的国家，细胞学筛查有助于降低晚期癌症发病率和宫颈癌相关死亡率[2]。然而在世界许多地区宫颈癌的筛查程序还不完善。美国国立综合癌症网络（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）推出并不断更新宫颈癌指南，为其诊断、评估、治疗提供指导原则和建议。目前NCCN指南仍采用2009年国际妇产科联盟（InternationalFederationofGynecology and Obstetrics，FIGO）临床分期系统，对宫颈癌的有效治疗可以治愈80%的早期疾病和60%的Ⅲ期疾病，其手术治疗则是根据FIGO分期进行分级手术[3]。

1 保留神经的广泛性子宫切除术（nerve-sparing radical hysterectomy，NSRH）

1.1 神经解剖基础T11～L2发出交感神经纤维，形成上腹下神经丛（superior hypogastric plexus，SHP），继而分为左、右腹下神经丛（hypogastric plexus，HP）。S2～S4发出副交感神经纤维，在盆壁处形成盆腔内脏神经（pelvic splanchnic nerve，PSN），分别与左、右HP融合并形成下腹下神经丛（inferior hypogastric plexus，IHP），也称为盆腔神经丛或盆丛（pelvic plexus，PP），走行于直肠前外侧，穿过骶韧带外侧和主韧带背侧[4]，继而发出膀胱支、子宫支和直肠支，分别支配这些盆腔脏器的平滑肌功能和感觉。复杂的盆腔自主神经（pelvic autonomic nerve，PAN）系统负责性唤起能力、逼尿肌收缩、阴道润滑和直肠括约肌舒张与收缩等正常功能[5]。

1.2 NSRH的术式演变广泛性子宫切除术（radical hysterectomy，RH）+盆腔淋巴结清扫术作为宫颈癌根治术的经典术式[6]，虽然RH的5年生存率超过80%，但是由于术中广泛切除宫旁组织，可能导致70%的患者术后出现膀胱功能障碍[7]。另有研究表明，70%～80%的宫颈癌患者在RH术后出现泌尿系统功能障碍或泌尿系统受损，比如感觉功能或运动功能丧失，25%的患者术后性唤起能力降低[5]。由于RH术中损伤了PAN，导致患者术后出现严重的盆底功能障碍，从而影响患者的生活质量。自1961年日本Kobayashi首次提出保留神经的概念以来，NSRH不断演变，并于2008年正式被纳入Q-M分级系统，归为C1型[8]。2007年Fujii等[9]提出了盆腔T形神经平面的概念，通过分离子宫深静脉保留PSN，将直肠外侧壁的HP分离到IHP，而在膀胱子宫韧带后叶分离膀胱下静脉，从而暴露并保留IHP的膀胱支，仅切断IHP的子宫支，最后保留下来的HP、PSN和IHP膀胱支共同形成了T形神经平面。

2011年Cibula等[10]发表了新的根治性子宫切除术的分级系统，从横向和纵向两个维度上确定宫旁组织的切除范围，同时使用稳定的解剖标志进行精确描述，并在术中照片上清楚地标记出C1和C2两种术式的腹侧宫旁组织、外侧宫旁组织和背部宫旁组织的切除线，使NSRH在三维解剖模板上得到了精确地标准化，同时加强了妇科肿瘤领域临床操作的可重复性和统一性。2017年Querleu等[11]更新了Q-M分级手术系统，C型适用于FIGO分期为ⅠB1伴深部间质浸润、ⅠB2、ⅡA1、ⅡA2或早期ⅡB的宫颈癌，阴道断端长度根据肿瘤的大小进行调整，而关于是否保留PAN的决定则十分重要。保留PAN的C1型在分离宫旁组织过程中，系统地识别并保留PSN、HP，仅切除IHP的子宫支、宫旁背侧和外侧组织，同时识别IHP尾侧至输尿管的膀胱支，保留膀胱阴道韧带中IHP的膀胱支，仅切除腹侧宫旁组织的内部；而不保留PAN的C2型则需要全部切除宫旁组织。目前C2型仅能从解剖因素上被证明是合理的，而C1型已经成为主流。

1.3 NSRH的临床疗效及安全性2019年一项发表在Cochrane数据库的Meta分析表明，NSRH和RH在围手术期并发症、失血量和手术时间方面无明显差异，而NSRH最小化了术后膀胱功能障碍的风险[7]。NSRH组患者很少抱怨泌尿系统症状，其尿动力评估结果显示，达到最小残余尿量的时间更短、残余尿量更少、尿道闭合压更高、尿流率更大。但是，该分析仅纳入4项小型随机对照试验（randomized controlled trial，RCT），共计 205 例，其中仅有 2 项研究涉及了NSRH与RH的生存率，每项研究中NSRH组各1例死亡病例，仅1项研究中报告1例复发病例，而RH组无死亡病例，因此未对死亡率和生存率进行分析。这两项研究引起学者们对NSRH安全性的注意，但是由于样本过少，无法得出结论。由于无病生存率和总体生存率的质量证据极低缺乏提示，NSRH对于早期宫颈癌的肿瘤结局和安全性仍是未知的。2020年一项纳入23项研究的Meta分析表明，相较于RH，NSRH的住院时间较短、术中出血量较少、盆底功能障碍（包括膀胱、直肠和性功能障碍）的发生率较低，NSRH与RH具有相似的肿瘤结局，包括5年无病生存率和总体生存率，但该Meta分析中的RCT仅有4项[12]。

目前研究表明，NSRH具有可行性，而且最小化了手术相关盆底功能障碍的发生风险，但研究多集中于膀胱功能恢复；另一方面，NSRH与RH具有相似的肿瘤结局，但对于肿瘤结局的研究证据水平较低，所以需要进一步长期随访的RCT，从而提高NSRH安全性研究的证据水平。

2 腹腔镜下保留神经的广泛性子宫切除术（laparoscopic nerve-sparing radical hysterectomy，LNSRH）

1992年Nezhat等[13]报道了首例腹腔镜下广泛性子宫切除术（laparoscopic radical hysterectomy，LRH），2006年Sert等[14]报道了首例机器人辅助的腹腔镜下广泛性子宫切除术（robotic-assisted laparoscopicradical hysterectomy，RRH）。随着腹腔镜技术在RH中的应用与发展，2014年NCCN指南提出，RH可以经开腹或腹腔镜入路，后者适用于ⅠA2～ⅡA1期患者，但仍需多中心、前瞻性RCT进一步验证[15]。由于腹腔镜的放大作用等可以降低PAN精细解剖的难度，腹腔镜技术在NSRH领域的应用价值日益凸显，LNSRH的临床研究也日益深入。

2.1 LNSRH的临床疗效2018年一项Meta分析表明，NSRH的微创手术[LNSRH和保留神经的机器人辅助腹腔镜下广泛性子宫切除术（NS-RRH）]与RH的微创手术（LRH和RRH）对于治疗宫颈癌的作用相当，两者在出血量、输血率、术中并发症、严重术后并发症方面的比较差异无统计学意义；在降低盆底功能障碍发生率方面，保留神经的手术方法优于后者，包括性功能问题（RR=0.25）、排尿功能障碍（RR=0.39）和直肠功能问题（RR=0.12）[16]。2019年一项纳入30项研究的Meta分析表明，相比于LRH组，LNSRH组排尿功能恢复得更满意（OR为2.90）、尿管留置时间更短（MD为－7.20 d）、恢复至正常残余尿量的时间更短（MD为－7.71 d），且尿流动力学结果更好（P＜0.05）[17]。

2.2 LNSRH的安全性2018年一项Meta分析表明，相比于RH的微创手术，NSRH的微创手术并不影响生存结局，2组间的复发率（RR=1.27）和死亡率（RR=1.01）相似。但是，由于纳入研究的证据水平较低，仍需进一步RCT研究验证[16]。2019年一项中位随访时间长达112个月的前瞻性队列研究纳入保留神经组75例（超过80%的病例是通过微创手术完成的）和末保留神经组113例，研究证明，保留神经的手术（NSRH、LNSRH、NS-RRH）是可行且安全的手术方法，其出血量较少，住院时间较短，总术中并发症发生率较低，输血率较低，2组的手术时间、总体生存率、无病生存率、复发率、癌症特异性死亡率均无明显差异[18]。目前研究表明，LNSRH是可行的手术方法，可以改善患者术后盆底功能的恢复，而且不改变肿瘤结局，但是研究证据水平较低，样本量少，仍需要大样本、多中心且长期随访的RCT研究，为LNSRH的临床选择提供更多的安全性证据。

3 腹腔镜治疗宫颈癌（laparoscopic approach to cervical cancer，LACC）的争议

3.1 LACC肿瘤结局以往研究表明，RH的微创手术与开腹手术具有相似的生存结局[3]。但是，近期在韩国、加拿大、美国进行的回顾性研究却提出了不同的结果。一项韩国的回顾性研究表明，对于ⅠB1～ⅡA2的早期宫颈癌患者，微创手术组（LRH和RRH）与开腹手术组（RH）的总体生存率相似，但是微创手术组的5年无进展生存率低于开腹手术组（78.5%vs.89.7%，P＜0.001），而且微创手术入路是无进展生存率的独立不良预后因素[19]。2018年Margul等[20]对美国国家癌症数据库（National Cancer Database，NCDB）中于2010—2013年接受RH的ⅠB1期宫颈癌患者进行调查发现，对于癌灶≥2 cm的患者，微创手术组的5年存活率低于开腹手术组（81.3%vs.90.8%，P＜0.001）。2019年Cusimano等[21]发表了一项基于人群的回顾性队列研究，对于ⅠB期宫颈癌患者，微创手术的总死亡率（RR=2.20）和复发率（RR=1.97）高于开腹手术。

不仅是回顾性研究，近期基于真实世界研究（real world study，RSW）和RCT的研究结果更是引发了关于LACC的争议。2018年11年15日安德森癌症中心Ramirez等[22]在《新英格兰医学杂志》（New England Journal of Medicine，NEJM） 发 表 的 关 于LACC的RCT临床研究表明，在早期宫颈癌患者中，与RH相比，微创手术（LRH和RRH）的无病生存率和总生存率较低，但是局部区域复发率和死亡率较高。由于微创手术组出现19例死亡病例，而RH组仅有3例死亡病例，因此，该研究提前结束。另外，美国哈佛医学院Melamed等[23]于同期NEJM发表的一项基于RWS研究结果表明，在45个月的中位随访时间中，与开腹手术相比，微创手术（LRH和RRH）总生存率相对较低，而4年的死亡率相对较高（RR=1.65，P=0.002）。

RCT与RSW的研究结果一致，且相互印证，业内给予了高度重视[24]，2019年NCCN指南指出，RH可以通过开腹手术入路或微创手术入路进行。但是，鉴于近期研究结果，与RH相比，微创手术（LRH和RRH）的肿瘤预后和生存率较差，患者在选择手术方式前应该充分了解不同手术方法的肿瘤风险和潜在的短期效益[3]。

3.2 辨证看待LACC争议虽然RCT是最高等级证据，但是世界上仍出现了质疑LACC研究的声音。在LACC研究中，开腹手术组的生存率过于良好，与既往RH研究中的3～5年生存率和复发率不符，这可能是LACC研究的随访时间为0～75个月不等，随访时间不足所引起的；而且，LACC的数据缺失严重，在4.5年的终点随访时间，完整的病例资料仅有39.2%。数据的统计未进行多因素分析[25]。参与LACC研究的33个研究中心9年内共纳入312个微创手术病例，平均各中心每年纳入1.05例，而且复发病例集中在14个中心，研究中未明确参与医生的数量与手术经验；在LACC研究中，虽然可以通过手术录像确定手术范围，但是未就C1型和C2型手术范围进行统一规范，而且每个手术医生具有自己的习惯和特点，研究未就术者因素进行分析[15]。

面对LACC争议，不能因噎废食，需要辩证地看待LACC相关研究的研究方法、人群特征、随访时间、失访数据、术者能力和经验等诸多问题。2019年一项中位随访时间长达112.4个月的前瞻性队列研究表明，LRH、RRH、RH这3种手术方法之间的总体生存率、无病生存率均无差异，而且癌症特异性死亡率也无差异；微创手术组（LRH和RRH）与RH组的复发率无差异，反而是微创手术组的总体生存率较RH 组有所改善（92.8%vs.81.3%，P=0.03）[26]。该研究表明微创手术可能成为早期宫颈癌较理想的手术方法，因为它似乎可以降低发病率而不影响肿瘤结局。

3.3 中国关于LACC的思考我国宫颈癌患者约占全世界的1/3，但是NEJM发表的研究结果以国外宫颈癌数据为主，少有中国数据。而且，中国宫颈癌患者情况和手术情况与国外也不尽相同。在中国数据补充和国际关于宫颈癌腹腔镜手术治疗达成共识之前，中国专家就LACC争议提出以下几点意见和对策[15]：充分了解宫颈癌手术途径，腹腔镜手术在审慎选择病例的基础上，需要在手术操作的细节上进行必要的改变；术前充分告知宫颈癌患者不同手术入路的肿瘤风险和潜在的短期效益，重视并尊重其知情同意权；严格腹腔镜手术的准入和监管；加强手术医生的肿瘤诊治培训，对腹腔镜技术进行再培训；严格把握手术适应证；严格执行无瘤原则，并提出执行细节的改变。中国专家建议：建立中国宫颈癌腹腔镜手术的资格准入制度；建立中国宫颈癌病例的大数据库；完善宫颈癌患者随访；建立政府机构性质或妇产科专业性质的机构或团体，进行宫颈癌防治工作[15]。

面对LACC争议，需要考虑不同的国情、医疗体制、医疗机构资质和手术医生的能力等方面，分析问题并予以解决，如同RH的历史发展演变一般，不能全盘否定腹腔镜手术在宫颈癌治疗中的应用价值。

4 在LACC背景下如何看待LNSRH的安全性

对于肿瘤患者，一种术式是否能够开展，根治性是最重要的考虑因素，只有在保证根治性的前提下，改善盆底功能和提高生活质量的术式才具有应用价值和意义。虽然目前证据表明LNSRH是安全可行的，但是面对LACC的争议不断，而且证明保留神经方法安全性的研究较少，且证据水平较低，所以，需要进一步多中心、大样本的长期随访研究对LNSRH进行安全性分析，并尽可能开展RCT和RWS研究。面对LACC争议时，需要正视且重视最新的研究结果，理性客观地看待这些事实，分析腹腔镜手术风险的可能原因，并积极寻找最小化腹腔镜手术风险的解决方法，同时开展针对性研究，进一步探究腹腔镜手术的利弊。

值得注意的是，由于LNSRH的手术难度较大，为保证PAN的成功辨认、分离和保留，对手术医生的腹腔镜技术、解剖结构辨别能力以及手术团队间的配合要求较高。因此，为保证医疗机构更好地开展LNSRH，一方面需要对手术医生及手术团队进行腹腔镜技能的再培训，同时加强对辨认及保留PAN的理论知识、文献指南以及手术操作等方面的学习，必要时开展LNSRH手术培训班、设立培训考核制度，建立医生团队和医院机构方面的准入标准，避免由于手术医生能力和手术团队配合不足等因素所导致的手术时间延长、神经保留失败、肿瘤复发等风险。另一方面，充分了解病情并慎重选择病例，告知患者LNSRH的短期效益和肿瘤风险，重视患者的知情同意及选择权；同时为减少腹腔镜风险需要对手术细节作出必要的改变，并规范LNSRH的手术标准，为LNSRH开展多中心研究以提供统一性和可重复性；建立中国LNSRH的数据库，并完善长期随访工作。

5 结语与展望

目前研究表明，LNSRH可以改善术后盆底功能障碍，但是研究多集中于术后膀胱功能恢复，而在直肠功能和性功能方面研究较少；而且，研究多为术后短期的盆底功能恢复，部分研究显示保留神经与否对远期术后盆底功能的影响无差异，但是证据水平较低；盆底功能评价指标尚未统一，多为术后留置尿管时间、术后首次排气时间、主观症状随访等，而尿流率测定、尿流动力学测定、直肠-肛管测压等客观评价指标较少。为更全面客观地评估LNSRH术后的盆底功能，在临床研究中应同时进行术后性功能和直肠功能方面的评价，同时尽可能选择客观的评价指标，如果条件允许最好选择尿流动力学和直肠-肛管压力测定，若其开展困难，自由尿流率测定和盆底肌电位检测等也是不错的选择；在患者主观随访调查中，尽量选择量化的问卷进行研究分析，如盆底功能障碍问卷和女性性功能指标量表（female sexual function index，FSFI）；注重探究LNSRH对术后远期盆底功能的影响，若在较为长期的随访研究中，两者之间的盆底功能相似，那么LNSRH改善盆底功能的优势在保证肿瘤根治性面前，其意义可能不再重要，所以需要进一步的前瞻性RCT，同时尽可能延长随访时间、合理增加随访次数，在提高证据水平的同时，深入评估LNSRH的远期应用价值和意义。

每种术式都具有其存在的重要意义，且都需要经历变革与发展，在LNSRH术式的演变过程中，尽可能开展最高证据等级的研究去探究该术式的短期效益、肿瘤风险和远期利弊，不能因为LACC引发的争议就全盘否定腹腔镜技术的应用价值。现代的医疗模式正逐渐转变为生物-心理-社会模式，因为每个人对生理、心理、生活质量的需求不同，所以，在保证根治性的前提下，改善患者术后盆底功能和提高术后生活质量的LNSRH仍具有不可忽视的意义。