3830例遗传咨询者外周血染色体核型分析

庄宇珊，洪桂华

莆田学院附属医院检验科，福建莆田 351100

染色体数目或结构异常引起的疾病称为染色体病，其本质是染色体上的基因或基因群的增减或变位破坏了基因元件的平衡状态，因而妨碍了人体相关器官的分化和发育，造成机体形态和功能的异常[1]。染色体病是一种常见的遗传病，占遗传性疾病的1/10，大部分染色体异常胚胎夭折并引起自发流产，少数的存活者，在儿童期常表现为发育落后、智力低下及先天多发畸形等[2]，成人常表现出生殖孕育问题，给家庭和社会带来沉重的经济负担和精神压力。因此，染色体病对人类健康危害甚大，且无治疗良策，目前主要通过遗传咨询和产前诊断予以预防。该研究回顾分析2016年1月—2018年12月期间在该院进行遗传咨询的3 830例染色体病患者的临床资料，了解异常染色体的分类及频率，明确筛查、干预重点，为患者的治疗及育龄妇女的再次妊娠提供科学依据。报道如下。

1 对象与方法

1.1 研究对象

回顾分析因先天畸形、智力低下，精神发育迟缓、不良孕史等临床指征就诊于该院的3 830例患者的临床资料。受试者自愿参加并签署知情同意书。该研究已获得所在医院伦理委员会批准，同时排除对研究不知情者和不愿意配合检查者。

1.2 方法

采用外周血淋巴细胞培养-G显带-染色体核型分析法[3]。具体操作：无菌抽取患者外周静脉血2 mL，分别适量接种于两瓶5 mL 1640培养基中，轻轻摇匀。置于两个独立的37℃恒温箱中培养72 h，常规收获制片，G显带染色处理，必要时增加C显带或N显带。每例标本计数20个，选取5个中期核型进行分析，异常标本计数到100个，分析10个核型。根据人类细胞遗传学国际命名体制 （ISCN2013）G显带400条带水平为标准，分析染色体核型。

2 结果

在3 830例遗传咨询患者中，共检出321例异常核型，检出率8.4%。异常核型中，染色体数目异常75例，占异常核型23.4%，其中21三体及嵌合35例（10.9%），标记染色体9例（2.8%），Turner综合征 16例（5.0%），47,XXY及嵌合12例（3.7%），其余3例。染色体结构异常81例，占异常核型25.2%，其中相互易位39例（12.1%），倒位 15例（4.7%），缺失 5例（1.6%），X 染色体结构异常 8例（2.5%），Y倒位 12例（3.7%），其余 2例。染色体多态性变异165例，占异常核型50.9%，其中Y 多态性变异 3例（0.9%），inv(9)74例（23.1%），pss 42例（13.1%），qh+28 例（8.7%），p+12 例（3.7%），其余 6例。见表1。

3 讨论

相关资料显示[1]，人群中染色体异常占比5%左右，该次研究异常染色体共检出321例，检出率8.4%，稍高于文献数据，应与该研究人群的入选标准有关。异常染色体构成中，按占比由低到高依次为染色体数目异常（23.4%），染色体结构异常（25.2%），染色体多态性变异（51.4%）。

3.1 染色体数目异常

该研究共检出21三体及嵌合染色体核型35例，检出率0.91%，年龄1 d~6岁，男13例，女20例，女性患儿出生例数明显高于男性患儿例数，与广州地区及武汉地区报道的男高于女结果不一致，可能是由于地域差异[4-5]。35例患者中仅1例为嵌合体，其余均为单纯型。21三体综合征（Down’s综合征、唐氏综合征）是先天性智力严重发育不良的一种疾病，是目前能存活至出生最常见的常染色体数目异常疾病，也是引起儿童智力低下和生长发育迟缓的常见原因之一，发生率约1/800[6]，患者大多智力低下，生活不能自理，发育缓慢且寿命较短，Down’s综合征目前仍无彻底根治的办法，只能对症治疗[7]，给家庭和社会带来沉重负担。该文结果提示该地区生育人群也存在出生21-三体患儿的风险，对高龄和唐氏筛查高风险孕妇及早进行染色体核型及B超检查，必要时增加无创产前基因检测技术（NIPT），可有效减少唐氏患儿的出生。

3.2 染色体结构异常

3.2.1 平衡易位 染色体平衡易位指2条或以上非同源染色体分别发生断裂，断片相互交换并重接，因重接后的染色体无明显的遗传物质的丢失，故平衡易位携带者的表型和智力常发育正常，但在其形成的18种配子中，仅1种正常及1种相互易位配子可与正常配子结合并存活，其余16种遗传物质不平衡配子与正常配子结合后多发生流产、死胎或畸形儿[8]。该研究共检出平衡易位39例，占异常核型12.1%，为异常核型中（除多态外）占比最高的类型，涉及除19号染色体以外的所有染色体，其中涉及13号染色体易位的核型最多，为10例（男2例，女8例），其次是涉及5号的9例（男4例，女5例），涉及14号的9例（男2例，女7例），其余均少于6例。该研究中39例平衡易位患者中，成人38例，表现出生殖和妊娠相关问题的32例，占比82.1%，证实染色体平衡易位是早期胚胎流产的主要原因之一[9]，32例患者中，1次不良孕史9例 （28.1%），2次不良孕史9例（28.1%），3次不良孕史8例（25.0%），4次不良孕史2例（6.3%），不孕 3例（9.4%），无精症 1例（3.1%）。 男性 16例，女性16例，未表现出明显性别倾向。

表1 321例异常染色体核型及临床表现

3.2.2 倒位 倒位指同一条染色体发生两处断裂，中间片段翻转180°后重新连接在一起，遗传物质一般不会无丢失，但若断裂点正好处于结构基因区，则会发生相应的症状。该研究共检出倒位16例，涉及1,2,3,5,7,8,9,10,11,16,18号染色体，其中46,XY,inv(1)(p13q25)2例，1例表现为无精症，46,XX,inv(7)(p22q22)2例，1例表现为自闭症伴发育迟缓，46,XX,inv(18)(p11.2q21.1)1例，临床表现为先天性心脏病，多趾，并指，尿道下裂，46,XX,inv(3)(q21q26.2),inv(9)(p12q12)t(11;18)(q21;q11.2)1例，临床表现为脚趾畸形，46,XY,inv(2)(p21q14.2),inv(9)(p12q12)和 46,XY,inv(11)(p15q13)各 1例，均出现生殖孕育问题，其余病例未发现明显临床症状。表现出明显临床症状病例占比37.5%（6/16），应引起重视。

3.3 多态性

该研究共检出多态核型165例，检出率4.3%。传统观点认为[10]，染色体多态现象属于正常变异，多态性不具有转录活性，不引起表型的异常变化，不具有临床意义,但近年来有越来越多的学者提出多态性对生殖和妊娠有着不可忽视的影响[11],可能与异染色质中高度重复的DNA在减数分裂的过程中出现重组异常进而影响基因调节和细胞分化，导致胚胎发育异常。该研究165例多态患者中，有生殖和妊娠相关症状的47例，发生率28.5%（47/165），其中少弱精6例，不孕不育14例，1次不良孕史9例，2次不良孕史14例，3次及以上不良孕史5例，明显高于普通人群的发生率，与前述学者观点相符[10-11]， 47 例患者中，inv(9)多态 23 例（13.9%），qh+ 多态 10例（6.1%），pss多态 10例（6.1%），p+多态3例（1.8%）。除生殖和妊娠相关症状，165例多态患者中另有14例患者表现为发育迟缓或先天畸形，核型分布为inv(9)7例（4.2%），占比最高，其次分别为qh+3例（1.8%），pss 2例（1.2%），p+2例（1.2%）。其余病例未发现明显临床症状。165例多态患者中，inv(9)多态74例，占比 44.8%（74/165），其次为 pss多态 42例，占比25.5%(45/165)，51例有明显临床症状患者中，inv(9)多态 30例，占比58.8%(30/51)，其次为qh+多态13例，占比25.5%(13/51),可见，inv(9)多态的发生率和疾病相关率明显高于其他类型多态的比率，且主要表现在生殖相关问题，然而有研究指出[12-14]，inv(9)多态与生育异常无太大关系，inv(9)多态的临床意义还需进一步深入研究。

综上所述，遗传咨询患者染色体异常发生率较高，多表现为生殖问题，同时也可能出现精神发育迟缓、先天畸形、智力障碍等。加强高危人群染色体核型分析，科学筛查，对疾病诊断和指导优生优育、降低缺陷儿出生率及提高我国出生人口素质具有重要意义。