遗传性凝血因子Ⅶ缺乏症一例

赵婷，刘安生，王华

西安市儿童医院血液肿瘤科，陕西 西安 710003

遗传性凝血因子Ⅶ缺乏症是由FⅦ基因突变所致的一种常染色体隐性遗传性疾病，发病率极低，临床表现为出血异常。临床出血表现为异质性，从无任何症状到严重的颅内出血。本病临床罕见，现将一例报道如下：

1 病例简介

患儿男，30 d，因“发热、呕吐4 d，精神差2 d”于2017年10月13日入我院。患儿系G1P1足月顺产，出生体质量3.8 kg，出生时否认窒息、抢救史。父母非近亲结婚，无家族史。入院前4 d出现发热，体温波动于37.8℃~39.0℃，伴喷射性呕吐，精神差，烦躁不安，无抽搐。入院查体：神志清楚，精神反应差，面色苍白，全身皮肤黏膜无皮疹及出血点，浅表淋巴结未触及肿大，呼吸平稳，前囟2.0 cm×2.0 cm，隆起，张力高，心肺腹无异常，双侧巴氏征阳性。头颅CT 示：左侧额颞部、双侧顶部硬膜下血肿，左侧颞部蛛网膜下腔出血，左侧脑肿胀，右侧顶部头皮血肿(见图1)。血常规示：白细胞(WBC)18.02×109/L↑，中性细胞绝对值(NEUT#)9.0×109/L↑，中性粒细胞百分比(NEUT)50.1%↑，淋巴细胞百分比(LYMPH)38.6%↓，红细胞(RBC)2.19×1012/L↓，血红细胞(HGB) 67.2 g/L↓，血小板(PLT)594×109/L↑。凝血示：凝血酶原时间(PT)40 s↑(参考值12~14 s)，部分凝血活酶时间(APTT)43.20 s↑(参考值28~44 s)，遗传性凝血因子：FⅦ3.9%↓(参考值70%~120%)，FⅧ78.2%，FⅨ59.8%，FⅩ179.6%，FⅪ57.9%，FⅫ45.7%。治疗予以头孢曲松钠抗感染，输注人凝血酶原复合物及维生素K1止血，输注红细胞悬液纠正贫血等。21 d 后患儿复查头颅CT 颅内出血明显吸收，精神反应恢复正常，予出院。间隔2 d后患儿无明显诱因再次因“喷射性呕吐”入院，查头颅CT再次提示颅内出血并脑疝形成。查体：嗜睡状，面色苍白，前囟张力高，双侧瞳孔不等大，右侧约3 mm，对光反应迟钝，左侧约2 mm，对光反应欠佳，心肺腹无异常，双侧巴氏征阳性。入院后间断抽搐，持续约半分钟至1 min，表现为左侧肢体不自主抖动，伴有口角抽动，抽搐缓解后患儿呈嗜睡状。治疗上：输注人凝血酶原复合物、重组FⅦ因子及降颅压、输注红细胞悬液纠正贫血等。凝血示：PT48.2s↑，APTT41.5s↑，FⅦ3.7%↓，血常规示：WBC 11×109/L，NEUT# 5.0 ×109/L↑，NEUT 45.4%，LYMPH 54.6%，RBC 2.02×1012/L ↓，HGB 59.2 g/L↓，PLT 285×109/L。同时基因检测回报该患儿F7基因的第5号内含子和第9号外显子上各发生一杂合突变，c.430+1G>A 和c.1261delA，两个突变分别来自于其父亲和母亲，诊断遗传性凝血因子Ⅶ缺乏症(表1、图2、图3)，告知病情后家长放弃治疗出院。

图1 颅内出血CT表现

图2 F7基因c.430+1G＞A突变检测的测序峰图，红色箭头所指为突变位点

图3 F7基因c.1261delA 突变检测的测序峰图，红色箭头所指为突变位点

表1 受检者F7基因突变检测结果

2 讨论

1951 年ALEXANDER 等[1]首次报道了遗传性凝血因子FⅦ缺乏症，流行病学表明其男女患病率无明显差异，发病率为1/300 000~1/500 000，大多于新生儿期发病，不超过6个月龄。FⅦ是外源性凝血途径的重要组成部分，在肝脏中合成，以49 kDa 的单链糖蛋白形式分泌，是一种维生素K 依赖的凝血因子。人FⅦ基因位于13 号染色体长臂(13q34)，紧靠凝血因子X基因上游28 kb 的位置，长度为12 850 bp，mRNA 长3 141 bp，cDNA 长2 462 bp，由9 个外显子和8 个内含子组成[2]。国际目前已报道的遗传性FⅦ缺乏的基因突变有287 种(2014.4 FⅦ基因突变数据库)，FⅦ基因突变包括错义、无义、剪切位点、启动子、小的插入或缺失等6 种，其中错义突变占70%、缺失突变占10%、剪切位点突变占9%、启动子突变占6%[3]。

遗传性凝血因子Ⅶ缺乏症的临床出血严重程度主要取决于基因突变数量、突变位点对FⅦ功能的影响程度和基因多态性等，与FⅦ的活性并不相关[4-5]。2009 年HERRMANN 等[5]对717 例分别来至于欧洲和拉丁美洲的遗传性FⅦ功能缺陷症的患者研究中发现73 例纯合子突变，145 例复合杂合子突变和499 例杂合子突变，不同的突变类型总共131 种。单纯杂合子突变几乎不引起出血表现，其FⅦ活性一般为16%~32%；而纯合性和复合杂合性突变患者临床常出现严重出血(颅内出血及胃肠出血)，危及生命，其FⅦ活性为l%~5%[6-7]。

该例患儿经PCR-Sanger 测序方法检测到F7 基因的第5 号内含子和第9 号外显子上各发生一杂合突变，c.430+1G>A 和c.1261delA，两个突变分别来自于其父亲和母亲，这两个位点的致病性在HGMD 数据库及相关文献均未见报道。c.430+1G>A 突变发生在F7 基因的第5 号外显子的剪切位点处，经过http://www.mutationtaster.org/网站预测其很有可能致病。c.1261delA 突变发生在F7 基因的第9 号外显子上，该缺失突变可以引起蛋白质过度翻译，使得F7 基因编码的蛋白质氨基酸数量从467 个变为495 个，影响蛋白正常功能的发挥，经过http://www.mutationtaster.org/网站预测其很有可能致病。家系验证结果显示受检者父亲和母亲分别携带c.430+1G>A 和c.1261delA，符合遗传共分离规律。本例患儿基因突变系复合杂合性突变，测得FⅦ活性<5%，且并发多次严重的颅内出血，与文献中学者研究所得结论一致。

遗传性凝血因子Ⅶ缺乏症治疗方面主要依靠输注新鲜血浆、人凝血酶原复合物及重组FⅦ因子替代治疗[8]，替代治疗各有优缺，由于FⅦ半衰期很短，仅3~4 h，需要频繁补充。血浆输注不但能导致输血相关疾病，还可能增加患儿尤其是小婴儿的循环负担，而凝血酶原复合物的输注会带入不必要的凝血因子，重组FⅦ因子非常有效且注射方便，社区医院及家庭治疗均可给药，但缺点是价格较高，家庭经济负担重，治疗依存性差。基因治疗仍需医学工作者努力突破。

本例患儿发病早且出血重，生后1 个月龄即出现颅内出血，凝血功能提示PT 延长，APTT 正常，查FⅦ因子活性明显减低，后经基因检测发现FⅦ基因突变位点，本例突变位点文献未见报道，因此可纳入基因突变库，为该病的研究提供依据。对于此类患儿，医务人员在进行凝血因子活性检测的同时应尽早完善基因检测及家系验证。先天性遗传性FⅦ缺乏症属遗传性出血性疾病，目前以替代治疗为主，无根治办法。因此，基因诊断及家系验证的意义重大，在“以人为本”的现代社会，只有实现优生优育，全民健康才能有保障。