血清丙酸对感染性休克早期诊断及预后的评估价值

金梅 马丹冬

感染性休克（septic shock）是重症监护室（ICU）患者的主要死亡原因之一，在发病早期患者会出现焦虑、烦躁等表现，若不及时救治，最终可能死于多脏器功能衰竭[1，2]。调查显示[3]，感染性休克占ICU所有死亡的25%以上。早期诊断并评估全身感染患者预后，对防止器官衰竭、降低感染相关死亡率具有重要意义。近年来，大量研究报道了血清生化指标对全身感染的早期诊断价值，如C-反应蛋白（CRP）、降钙素原（PCT）等，但是上述指标的诊断效能一般，且对感染性休克预后评估的敏感性不高[4，5]。研究显示[6]，血清（propionic acid，PA）与活性氧水平呈正相关，高浓度PA可以加重氧化应激和炎症反应对组织的损伤。临床调查发现[7]，脓毒症患者血清PA水平明显高于健康对照组，且随着感染的加重，PA水平持续升高。迄今为止，关于血清PA与感染性休克诊断和预后的研究尚未见相关报道。本研究以医院收治的149例脓毒症患者为研究对象，通过检测血清PA和其他生化指标水平，探讨相关指标与感染性休克的关系。

资料与方法

1 一般资料 本研究方案经医院伦理委员会审核批准，所有患者家属均知情同意，并签署知情同意书。选择2015年3月～2017年12月医院收治的149例脓毒症患者为研究对象，纳入标准：年龄18～80周岁，脓毒症和感染性休克均符合《脓毒症与感染性休克定义国际共识》（第3版）的定义[8]；脓毒症诊断标准：感染引起的宿主反应所致的致命性器官功能障碍，序贯器官功能衰竭评分（SOFA）≥2分；感染性休克诊断标准：在排除低血容量前提下，需要利用血管加压素维持平均动脉≥65 mmHg，血清乳酸（lactic acid，LA）＞2 mmol/L。排除标准：年龄＜18岁或＞80岁；妊娠期妇女；恶性肿瘤晚期；严重肝、肾功能不全；营养不良或合并自身免疫性疾病。同时选取同期在医院体检的健康人群50例为对照组。

2 临床资料收集 调查两组研究对象的一般资料，包括性别、年龄、生命体征（体温、呼吸频率、心率、平均动脉压）等，同时收集脓毒症患者的感染部位、合并疾病、急性生理学及慢性健康状况评分（APACHE Ⅱ）、SOFA评分、ICU时间。对患者进行90 d随访（门诊复查或电话跟踪随访），统计30 d和90 d内死亡率。

3 实验室指标检测 脓毒症组于入ICU 24 h内采集静脉血5 mL，对照组于体检当日清晨空腹采集肘静脉血5 mL，置-70℃冰箱，24 h内完成实验室检测。全血4℃下以2 500 r/min离心15 min，吸取上清液，室温静置20 min，分别检测血清CRP、PCT、PA、LA含量及白细胞计数（WBC）。采用气相色谱-质谱联用法（GC-MS）检测血清PA含量，应用美国Agilent公司7890A/5975C气相色谱质谱联用仪，检测方法参考侯玉洁等[9]报道。应用罗氏诊断公司Cobas 6000自动生化免疫分析仪检测血清CRP、LA、WBC水平；采用酶联免疫吸附法检测血清PCT浓度，试剂盒购自瑞士罗氏公司，所有操作均由技术熟练的检验医师完成，操作严格参照试剂盒说明书。

4 统计学处理 应用SPSS 19.0和Medcalc 15.2.2软件进行数据处理。符合正态分布的计量资料用均数±标准差（ ±s）表示，两组间计量资料比较采用t检验，多组间计量资料比较采用单因素方差分析（oneway ANOVA），之后两两比较采用LSD检验。计数资料以率或频率表示，计数资料比较采用χ2检验或fishers确切概率法。血清PA水平和其他变量的关联采用Spearman相关性分析，感染性休克独立危险因素采用双变量Logistic回归分析。应用受试者工作曲线（ROC）及曲线下面积（AUC）评价血清PA对感染性休克发生及预后的诊断效能，并根据最大约登指数确定最佳临界值。绘制发生感染性休克患者的Kaplan-Meier曲线，组间生存率比较采用Log-rank法。P＜0.05表示差异有统计学意义。

结 果

1 各组研究对象的临床资料比较 149例脓毒症患者中，发生感染性休克91例（61.1%），非感染性和感染性休克组的呼吸频率、心率、PA、CRP、PCT、LA、WBC明显高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）；感染性休克组年龄、MAP、PA、CRP、PCT、LA、APACHEⅡ评分、SOFA评分、30 d死亡率、90 d死亡率明显高于非感染性休克组，差异有统计学意义（P＜0.05），组间其余指标比较差异无统计学意义（P＞0.05），见表1。

2 发生感染性休克的独立危险因素 多因素回归分析显示，年龄、PA、PCT、LA、APACHEⅡ得分是影响感染性休克的独立危险因素（P均＜0.05），见表2。

3 感染性休克患者血清PA与其他指标的相关性 相关性分析显示，感染性休克患者血清PA浓度与PCT、LA、APACHEⅡ评分呈明显正相关（P＜0.05），血清PA与年龄无明显相关性（P＞0.05），见图1。

4 感染性休克患者30 d和90 d死亡的独立危险因素 多因素分析显示，低MAP和高血清PA浓度是导致感染性休克患者30 d和90 d死亡的独立危险因素（P＜0.05），见表3。

表1 各组研究对象临床资料比较

表2 感染性休克的危险因素Logistic回归分析

5 血清PA对感染性休克的诊断及预后的价值 PA诊断感染性休克的AUC为0.912，明显高于APACHEⅡ（0.674）、LA（0.759）、PCT（0.824）、年龄（0.668），差异有统计学意义（P均＜0.05），对应的最佳临界值为10.95 μg/L，敏感性为90.1%，特异性为77.6%，见图2A。PA预测感染性休克30 d死亡的AUC为0.762，明显高于MAP（0.645），差异有统计学意义（P＜0.05），对应的最佳临界值为12.52 μg/L，敏感性为75.9%，特异性为70.5%，见图2B。PA预测感染性休克90 d死亡的AUC为0.766，明显高于MAP（0.633），差异有统计学意义（P＜0.05），对应的最佳临界值也是12.52 μg/L，敏感性为70.6%，特异性为74.1%，见图2C。

表3 感染性休克患者30 d和90 d死亡的独立危险因素

6 生存分析 以血清PA预测30 d和90 d死亡的最佳临界值（12.52 μg/L）为标准，将感染性休克组分为PA高浓度组和PA低浓度组，结果显示PA低浓度组30 d生存率、90 d生存率均明显高于PA高浓度组，差异有统计学意义（P＜0.05），见图3。

讨 论

感染性休克是ICU住院患者死亡的主要原因，调查显示[10]，中国神经外科中心医院获得性感染总体发生率约为6%～12%，其中0.5%的感染者可能发展为脓毒症，甚至最终演变成感染性休克，患者预后极差。虽然临床工作者一直希望寻找感染性休克的早期诊断和病情进展的标志物，但是由于该病属于非特异性综合征，目前很难用单一指标或临床表现来评价。研究证实[11-13]，CRP、PCT等指标对感染性休克诊断的特异性较低，而临床的疾病评分表如SOFA、APACHEⅡ难以准确评估病情的进展。本研究也发现，APACHEⅡ诊断感染性休克的AUC低于0.7，而CRP甚至不是感染性休克的危险因素。因此，寻找感染性休克诊断和预后评估的指标成为临床亟待解决的难题。

PA是由肠道分泌的一种活性物质[14]，并参与炎性反应的发病。Khater等[15]发现脓毒症患者血清PA水平显著升高，认为PA可以作为脓毒症死亡的潜在预测指标。Masson等[16]也证实血清PA与脓毒症病情进展有关，是全身严重感染死亡的独立危险因素。目前关于PA的作用机制研究较少，Leisman等[17]发现PA作为一种炎性介质，主要通过活化单核巨噬细胞细胞参与严重感染的炎症反应。也有研究发现PA作为炎症反应的调节因子，同时具有促炎和抗炎两种作用[18]，如在弱碱性环境下肠道分泌的少量PA可以发挥抗炎作用；而随着PA浓度升高，PA又可以直接发挥细胞毒作用。

本研究首次针对脓毒症和感染学休克患者血清PA水平进行系统分析，结果发现两种患者PA水平明显高于健康人群，且PA是影响感染性休克的独立危险因素。此外，感染性休克患者血清PA浓度与PCT、LA、APACHEⅡ评分呈明显正相关，说明PA不仅参与了脓毒症的发生，也可能与后期发生感染性休克有关。Karimzadeh等[19]报道称PA水平升高可以抑制血清丙酰辅酶A羧化酶活性，进而导致患者容易发生全身感染甚至败血症。Tedelind等[20]报道称PA浓度持续升高会加重机体炎症反应和组织损伤，最终使全身感染患者发生多器官功能障碍综合征。本研究进一步分析影响感染性休克患者生存的危险因素，结果发现高血清PA浓度是导致感染性休克患者30 d和90 d死亡的独立危险因素，说明高PA水平可能是感染性休克不良预后的主要诱因。

综合以上研究结果，可以发现血清PA与感染性休克的发病及后期死亡密切相关。基于此，我们假设血清PA可以作为本病诊断和预后评估的指标。为了验证上述假设，本研究分别利用ROC曲线分析PA的诊断和预后评估效能。结果显示PA诊断感染性休克的AUC明显高于PACHEⅡ、LA、PCT和年龄，且用于诊断感染性休克，PA的最佳临界值为10.95 μg/L。在实际操作中，此临界值远高于仪器的检测限。因此，血清PA诊断感染性休克不仅理论上可行，实际操作也完全可以实现。本研究同时发现，血清PA预测感染性休克30 d和90 d死亡的AUC明显高于MAP，说明PA也可以作为患者不良预后的预测指标。基于PA预测临界值的分组也发现PA高浓度组30 d、90 d生存率均明显低于PA低浓度组，进一步验证了血清PA对感染性休克预后的预测价值。

综上所述，感染性休克患者血清PA明显升高，可以作为疾病诊断和预后评估的指标。需要提及的是，虽然本研究首次发现了血清PA与感染性休克的关系，但是本研究毕竟属于单中心研究，且纳入的样本量偏少，血清PA的价值仍需扩大样本量证实。