α-突触核蛋白与帕金森病“毒邪致病”中医病机的关系探讨

陆冰心， 黎兴键， 于征淼

（1.广州中医药大学第一临床医学院，广东广州 510405；2.广东省中医院，广东广州 510120；3.广州中医药大学第一附属医院，广东广州 510405）

帕金森病（Parkinson’s disease，PD）是一种中枢神经系统变性疾病，以静止性震颤、肌强直、运动迟缓和姿势平衡障碍等为主要临床表现，晚期还可出现抑郁、焦虑、痴呆等症状。PD 的主要病理特征为黑质致密部多巴胺能神经元变性、丢失，及路易小体（Lewy body，LB）的沉积。α-突触核蛋白（α-synuclein，α-syn）是一种分布在中枢神经系统突触前膜的可溶性蛋白质，是LB 的主要成分。近期研究发现，PD、路易体痴呆和多系统萎缩等神经系统变性疾病的发病机制均与α-syn 有关，以上几类疾病称为突触核蛋白病（α-synucleinopathy）。

1 α-syn在PD中的致病机制

α-syn 是由140 个氨基酸组成的非结构化的单体蛋白质，由3 种结构构成：氨基酸末端（N 端）、中央非淀粉样区域（NAC）和酸性的羧基末端（C端）[1]。α-syn的生理功能与神经可塑性、抗氧化活性、信号传递、调节突触小泡池、调节多巴胺释放与合成等有关[2]。PD病理过程中，α-syn单体发生错误折叠，超过了机体的自噬清除能力，继而积聚形成寡聚体、原纤维，最终形成路易小体（Lewy body，LB）[3]，其中可溶性寡聚体是产生毒性作用的主要形式[4]。异常聚集的α-syn 可以通过类似于朊蛋白的机制进行传播，能够作为诱导因子引导更多的α-syn发生异常聚集，并通过各种传播途径在细胞间传递[5]。

当α-syn 大量分泌时，过多的α-syn 从细胞内分泌至细胞外，通过胞吞作用被相邻细胞摄取，诱导其内部α-syn 的异常聚集。α-syn 的传播方式可能是通过胞吞、胞吐及外泌体途径分泌，其中外泌体介导释放的α-syn 更容易被其他细胞摄取，产生更强的毒性作用[6]。α-syn 不断聚集，在细胞间传递、蔓延扩散，对神经元细胞产生毒性，导致了PD的发生发展。

2 PD的中医毒邪致病论

2.1 中医毒邪基本理论中医有关毒邪的记载可追溯到《黄帝内经》，如《素问·生气通天论》曰：“虽有大风苛毒，弗之能害”。《金匮要略心典》曰：“毒，邪气蕴结之谓不解”；《华氏中藏经》言“蓄其毒邪，浸渍脏腑，久不摅散，始变为疔”。毒邪根据病因可分为外毒和内毒，外毒为来源于外界、对机体有害的一切病邪，如外感六淫。内毒是由于七情六伤等原因，导致脏腑功能紊乱，气血运行失调后而形成。内毒来源于体内，无论痰浊湿邪瘀血、风火炽盛或诸邪，久羁体内、蕴化累积则皆可成毒，如瘀毒、痰毒、浊毒等。毒邪具有顽固性、火热性、复杂性、选择性、隐匿性、从化性、峻烈性、相兼性、流窜性等特点[7]。毒邪起病隐匿，初时不知，具有浸润性、蔓延性的特性，逐渐侵犯脏腑经络，从而使病症复杂多变，病程迁延日久，病情顽固难治。同时，毒邪致病多具有火热之性，常呈现出阴虚阳亢，或阴虚内热之象。临床上某些疑难杂症的发生与进展均与毒邪相关。

2. 2 PD 的毒邪致病论传统中医无PD 之病名。根据PD 的临床表现，PD 可归属祖国医学中“颤病”“痉病”等范畴。历代医家已经认识到风火痰浊瘀血在PD 发生中的重要作用。如《黄帝内经》指出“诸风掉眩，皆属于肝”，“诸暴强直，皆属于风……诸痉项强，皆属于湿”，“邪气恶血，固不得住留，住留则伤筋骨节，机关不得屈伸，故病挛也”；李如奎教授认为PD 的发病在于肝肾气血亏虚，强调风、痰、毒、火、瘀诸邪蓄积为毒，入髓犯脑[8-9]；马云枝教授提出“毒损脑络、横窜筋脉”是PD病情进行性加重的关键环节，认为脾失建运，“湿土生痰，痰生热，热极生风”，痰浊淤积为瘀，久积成毒，攻窜脏腑经络，败坏形体官窍[10-11]。可见风火痰浊瘀血是PD 的重要病理因素。而风火、痰浊、瘀血内生是毒邪产生的病理基础，这些病理因素持续不解，蓄积体内，化生为毒，或为热毒，或为风毒，或为痰毒，或为瘀毒。热、风、痰、瘀毒邪互相交阻，长期、反复侵袭人体，损伤脏腑经络，气血运行不畅，筋脉失养，进而毒涌上脑，壅塞脑络，致使脑络受损，最终形成复杂的PD。PD总的关键病机在于“毒”，“毒邪”是PD发生的致病因素，亦是PD病程进展恶化的重要因素。

2.3 PD 的热毒致病理论PD 之毒虽与多种复杂病因相关，但其中“热毒”具有相当重要的作用。“无邪不有毒，热从毒化，变从毒起，瘀从毒结”，邪变为毒，多从火化，毒邪往往与火热相兼为病，火热性是毒邪常见特性之一。历代医家对PD 的认识亦与火热之邪相关，如《医学纲目·颤振》：“颤，摇也；振，动也。风火相乘摇动之象，……此症多由风热相合”；《张氏医通·颤振》：“盖木盛则生风生火，上冲于头，故头为颤振”；《素问玄机原病式》：“掉，摇也。……由风木旺，必是金衰不能制木，而木复生火，风火皆属阳”，“战栗：动摇，火之象也”。本病多为老年发病，如《赤水玄珠》曰：“此病壮年鲜有，中年以后乃有之，老年尤多。夫老年阴血不足，少水不能制盛火，极为难治”。老年发病则多肝肾阴虚，肝风内动，内生虚火；或脾虚运化失常，痰浊内生，日久而蕴化为火；或情志不舒，五志过极化火。火热窜经入络，蕴蓄不解则成热毒，扰动筋脉，灼伤脑髓，发为PD。可见“热毒”为PD的主要致病因素之一。“热毒”与“痰毒”“瘀毒”互为因果关系，“热毒”为阳邪，煎灼阴血成瘀、熬炼液为痰，形成“痰毒”“瘀毒”，而体内的痰浊、瘀血等内生之邪胶结蕴积，郁久化热化火，亦可化生为“热毒”。

3 α-syn 致病机制与PD 中医毒邪致病论的相似性

3.1 α-syn 的异常聚集与痰瘀之毒王永炎院士提出了毒的产生因脏腑功能紊乱和气血运行失常，导致体内生理或病理的产物不能及时排出，蕴积体内过多而成[12]。可以说，“毒邪”来源于机体不能及时清除或排除的代谢产物，或过多的堆积体内的生理物质。内生之毒可包含机体病理及生理生化过程的产物，如毒性氧自由基、兴奋性神经毒、炎性介质、新陈代谢毒素、蛋白质等[13]。生理条件下的α-syn对神经元不造成损害，但异常聚集的α-syn，可能通过引起线粒体功能障碍、氧化应激、抑制泛素—蛋白酶体的活性、诱导胶质细胞激活神经炎症等发挥毒性作用[14]，对多巴胺神经元造成损害。从中医角度来看，体内水津、气血运行失常，生痰生瘀，积聚成毒，败坏脑髓，导致脑窍功能失调，从而发为PD。从现代生物学来看，α-syn超过机体自身清除能力，聚集成变异体，导致神经元损伤及凋亡，进一步导致PD。作为其病理核心的α-syn，可以看作是脏腑功能紊乱产生的痰浊瘀血之毒，属于“内生毒邪”范畴。

3.2 α-syn 诱导神经炎症与热毒病机神经炎症是指通过免疫细胞的激活和炎症细胞因子的高水平表达及活性氧的释放，进而引起的脑内炎症反应。神经炎症反应可使黑质—纹状体多巴胺能通路变性，最终导致神经元进行性死亡[15]。有研究发现PD患者脑中出现大量的小胶质细胞的激活，脑内的炎症因子如白细胞介素（IL）1β、IL-6 及肿瘤坏死因子（TNF）α 的表达水平显著升高[16-17]，在PD动物模型中亦出现激活状态下的小胶质细胞[18]。这些研究均提示了神经炎症反应参与了PD的发生发展过程。病理状态下的α-syn引起小胶质细胞的氧化应激反应[19]，可能通过调控多巴胺神经元内的特定的信号通路的活性及黑质区域的炎症反应等机制影响多巴胺神经元的存活，促进PD 的进展[20-21]。从中医角度来看，炎性反应多属于“热证”的范畴。“火热”之邪蕴蓄不解，日久成毒，即“热毒”。α-syn、免疫细胞及炎性因子可类属于中医的“热毒”范畴，损伤脑络，导致PD的发病。因此，α-syn 诱导促炎因子介导了PD 的神经炎症，在一定程度上反映了PD“热毒”的病机理论。

3.3 α-syn进行性加重与毒邪致病特性α-syn的错误折叠、聚集、扩散与PD 密切相关。在PD 的病程中，α-syn 的病理改变在整个神经轴中传播，与临床进展相一致。α-syn的病理变化开始于嗅球和肠神经系统，逐渐蔓延至迷走神经的背侧运动核以及胸神经和骶脊髓中的中间外侧核、中枢神经系统[22]。α-syn 导致嗅球、消化道、脊髓的神经以及其他外周神经的病变时，可出现早期的嗅觉障碍、便秘等非运动症状；一旦累及脑内多巴胺能神经元后，则引起运动迟缓、僵硬、震颤和姿势不稳定等运动症状。α-syn 存在于PD 的全过程，呈现出长期、慢性、潜变的病理变化；而PD病情逐渐进展加重，与PD“毒邪”致病，逐渐累及脏腑经络，病情复杂、顽固难愈的特征具有相似性。

综上，异常聚集的α-syn 类似于中医的“毒邪”，即“风、火、痰浊、瘀血”等病理产物，郁积而成“毒邪”。其中α-syn 所致神经炎症类同热毒致病，而α-syn 的病理学扩散导致PD 渐进性加重，这种特点与中医“毒邪”逐渐侵犯、蔓延脏腑经络的特点相似，导致PD顽固难愈。

4 基于毒邪致病探讨PD的中医治疗

立足于“毒邪致病”，从“解毒”法治疗PD，是基于PD 的病机特点、证候特征而论治。运用“解毒”类中药治疗，可取得较好的临床疗效。在中药复方研究中，较多的临床研究已证实通过清热毒、化痰毒、逐瘀毒、祛浊毒等方法治疗PD可取得明显疗效。如王亚丽[23]自拟止颤疏毒汤（龟板、鹿角胶、白芍、水蛭、僵蚕、土茯苓、粉葛、生甘草）治疗PD 的临床对照研究中，总有效率为93.3%，全方能化痰散结、活血逐瘀，亦可解毒通浊，使痰、瘀之毒邪尽去，血脉通利；周洁等[24]认为内风、痰浊、瘀血、火热久积成“毒”为PD病机，通过滋补肝肾、通络解毒方辨证治疗PD，可提高临床疗效。在实验研究方面，李泓睿[25]的研究表明，黄连解毒汤能降低1-甲级-4-苯基-1，2，3，6-四氢吡啶（MPTP）含量，诱导PD小鼠脑组织超氧化物歧化酶（SOD）和丙二醛（MDA）水平的升高，产生抗氧化应激作用以保护脑神经；王亚丽等[26]研究疏筋解毒方治疗PD 的机制，发现该方可抑制6-羟多巴胺（6-OH DA）引起的线粒体功能障碍、蛋白异常、内源性损伤因子带来的毒性作用及氧化应激反应等，从而诱导PD大鼠黑质热休克蛋白70 表达上调，减轻神经元损害，起到神经保护作用[26]。

有关中药单体的研究发现，中药提取物具有抗氧化、抗神经细胞凋亡、清除自由基、抑制兴奋毒性损伤等作用，从而保护多巴胺能神经元。如谢利霞等[27]采用黄芩素处理经四环素（DOX）培养的PC12 细胞，发现黄芩素能通过抑制哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mTRO）通路活性，激活自噬细胞，促进清除过量聚集的α-syn。黎兴键等[28]研究黄芩素对阻断α-syn的传播机制，结果发现黄芩素可减少野生型（WT）和A53T 突变型α-syn SN4741 细胞的细胞膜中过度表达的α-syn水平，提高与其胞内降解相关的蛋白LC3B、LAMP2的水平，减轻其细胞毒性作用[28]。

以上研究均证实了α-syn 致病机制与PD“毒邪致病”的关系。PD 为病机复杂的难治病，各医家在用药时运用多种治法，将化痰、逐瘀、活血、通络、解毒、补肾、熄风等治法相结合，但均重视“解毒”法，以清除脑内α-syn的沉积，使久郁之热毒、痰毒、瘀毒等毒邪尽去，则气血运行通畅，毒邪有路可出。因此，“解毒”法需贯穿于PD 治疗的全程。毒邪往往兼夹他邪，胶固难治，故应诸邪同治，分消其势，才能使诸邪尽去而毒邪俱清，从而杜绝化毒之源。中医治疗过程中需根据病机特点辨证论治，针对毒邪合并他邪可灵活运用清热化痰、活血化瘀、祛风通络等治法。

5 小结

从临床特征来看，帕金森病（PD）具有进行性加重、顽固难愈的特点；从α-syn 的致病机制来看，α-syn错误折叠、异常聚集、蔓延扩散，所产生的神经毒性，亦具有进行性加重、不可逆转的特点。以上特点均类似于中医学“毒邪”的浸润性、蔓延性、选择性、顽固性等特点。已有较多的临床与实验研究证实从“毒”论治PD有效。故中医认为“毒邪致病”是PD 的内在病机，α-syn与PD“毒邪致病”关系密切，从“毒”论治PD为防治PD提供了思路，具有较好的临床应用前景。