补肾强督方联合柳氮磺砒啶治疗强直性脊柱炎有效性和安全性系统评价

雷骏轩， 戴琳， 黄帆， 黄艳玲， 夏静娴， 李敏， 范志勇， 郭汝松， 徐联洋

（1.广州中医药大学针灸康复临床医学院，广东广州 510405；2.广州中医药大学第二附属医院，广东广州 510120）

强直性脊柱炎（ankylosing spondylitis，AS）是一种累及骶髂关节和中轴骨的风湿性炎症性自身免疫疾病[1]。临床特征主要体现在关节骨化引起的关节强直和脊柱畸形。该病多发于中青年男性，发病后恶化快，对患者生活能力产生较大影响。流行病学调查显示，该病全球发病率为0.1%～1.4%，我国总体患病率为0.3%[2]。在性别分布上，尽管有学者提出男女患病率无差异，但在我国调查结果不尽相同，一般以男女比例约3∶1为准，发病高峰年龄在15～35岁之间，平均25岁[3]。

强直性脊柱炎的病因与机制尚未完全明确，一般认为与遗传、环境、内分泌失调及自身免疫功能相关。已有研究[4-5]证实人类白细胞抗原B27（HLA-B27）阳性的强直性脊柱炎患者发病率较高，且症状较HLA-B27 阴性者严重，并伴有明显家族聚集性。现阶段对该病暂无根治方法，治疗上大多以控制患者症状、改善疾病预后为主。西医治疗强直性脊柱炎用药以非甾体类抗炎药（NASIDs）、缓解病情抗风湿药（DMARDs）、糖皮质激素和生物制剂为主。NASIDs 为首选药物，但不能阻止病情进展且不良反应多[6]，糖皮质激素主要应用于局部但不作常规使用，生物制剂肿瘤坏死因子α（TNF-α）因停药后副作用大、价格昂贵等因素尚未成为常规用药。DMARDs 类药物主要包括柳氮磺吡啶（SSZ）、甲氨喋呤（MTX）和沙利度胺等，可在一定程度上改善病情，阻止或减缓病变组织器官被破坏。其中SSZ临床应用广泛，其改善关节症状疗效较显著，可降低血清免疫球蛋白A（IgA）水平[7]，但起效较慢、抗炎作用欠佳，与其他药物配合使用效果更佳。

强直性脊柱炎在中医属“痹症”范畴，其基本病机为肝肾不足，督脉亏空。中医治疗方法不同医家各有差异，但均以补肾活血祛邪为主，临床多用补肾强督法。大量的临床试验证明补肾强督方治疗强直性脊柱炎效果显著，能明显改善患者症状，且具有良好的抗炎和免疫调节作用[8-10]。其疗效机制可能与直接影响强直性脊柱炎患者的骨代谢有关，如有研究结果[11]表明，补肾强督方可能通过抑制成纤维细胞的增殖，调节成纤维细胞缝隙连接蛋白43（Cx43）半通道以抗强直性脊柱炎骨化、延缓骨质病变等。本研究采用Meta 分析的方法系统评价补肾强督方联合柳氮磺砒啶治疗强直性脊柱炎的临床疗效及安全性，以期为其临床应用提供循证参考。

1 资料与方法

1. 1 文献纳入标准（1）研究类型为补肾强督方联合柳氮磺砒啶治疗强直性脊柱炎的临床随机对照试验（RCT）和半随机对照试验，仅限中、英文，无论是否采用盲法。（2）纳入文献中的研究对象均符合美国风湿病学会1984 年修订的强直性脊柱炎的“纽约标准[12]”。（3）干预措施：对照组给予柳氮磺砒啶治疗；试验组采用补肾强督方（熟地黄、淫羊藿、狗脊、附子、鹿角胶、杜仲、骨碎补、补骨脂、羌活、独活、桂枝、川续断、赤芍、白芍、知母、防风、牛膝、穿山甲）联合柳氮磺砒啶治疗。两组间的其他基础干预措施一致。（4）结局指标包括Bath 强直性脊柱炎功能指数（BASFI）、Bath 强直性脊柱炎病情活动指数（BASDAI）、血沉（ESR）水平、C 反应蛋白（CRP）水平、脊柱痛、不良事件。

1. 2 文献排除标准（1）数据记录不完整而无法追溯的文献，以及各数据库重复检出或重复发表的文献；（2）非临床研究类文献，如综述、理论探讨、实验研究等；（3）非临床随机对照试验文献，如个案报道、病例系列观察等；（4）诊断标准不符或无相关结局指标的文献；（5）以非强直性脊柱炎病变为主要对象的临床研究文献。

1. 3 检索策略检索中国知网（CNKI）、维普（VIP）、中国生物医学文献数据库（CBM）、万方数据库（Wanfang Data）、PubMed、CENTRAL、EMbase、Cochrane Library 等国内外主要数据库中有关补肾强督方联合柳氮磺砒啶治疗强直性脊柱炎的临床对照试验。检索时间从各库建库时间至2019 年6 月。采用主题词和自由词结合的方式进行检索，多次预检索后确定检索策略。同时辅以灰色文献检索，即与本领域专家及通讯作者取得联系以获取上述检索缺乏的重要信息，采用手工检索方式检索相关核心期刊和相关书籍；追溯纳入研究的参考文献，以补充获取相关文献。英文检索词采用ankylosing spondylitis、Bushen Qiangdu Recipe、Sulfasalazine 等；中文检索词为：强直性脊柱炎、补肾强督方、柳氮磺砒啶等。以PubMed 为例，其检索策略为： #1 Bushen Qiangdu Recipe， #2 Sulfasalazine， #3 Azulfidine， #4 Salazopyrin， #5 Salazosulfapyridine；#6：#2 OR #3 OR #4 OR #5；#7： #1 AND #6； #8 ankylosing spondylitis， #9 random；#10：#1 AND #6 AND #8 AND #9，即为检索结果。

1.4 文献资料的管理与提取文献检索完成后，将所有检出文献题录导入NoteExpress 文献管理软件进行批量管理。首先剔除重复检出或重复发表的文献，再由两位评价员各自独立阅读文献标题和摘要，排除明显不符合纳入标准的文献，对可能符合纳入标准的文献进行全文阅读，判断是否真正符合纳入标准，然后由两位评价员交叉核对纳入结果。若遇分歧则通过内部讨论解决或由第3位评价员重新进行评价。如果初步符合纳入标准，则进一步查找并阅读全文，最后追查确定文献的参考文献。资料提取的主要内容包括纳入研究的基本信息（第一作者、发表时间）、干预措施（药物、剂量、频次等）、结局指标（BASFI、BASDAI和不良反应等情况）。

1.5 文献质量评价按Cochrane 系统评价员手册5.1.0 提供的偏倚风险评估工具对纳入研究进行质量评价，具体包括：随机方法是否正确；是否分配隐藏；是否对研究对象、治疗方案实施者、研究结果测量者采用盲法；结果数据是否完整；是否选择性报告研究结果；是否存在其他偏倚来源[13]。

1.6 统计方法采用Revman 5.3 软件对纳入的文献进行Meta 分析。首先对纳入的研究进行异质性检验，当P ≥0.10且I2≤50%，则各研究间异质性较小，具有同质性，采用固定效应模型分析。若P＜0.10 且I2＞50%，则说明各研究间具有统计学异质性，应尽可能找出异质性来源，若不存在临床及方法学异质性则采用随机效应模型进行合并分析。数值变量选择均数差（weighted mean difference，WMD）或标准化均数差（standard mean difference，SMD）为合并统计量。各效应量均用95%可信区间（confidence interval，CI）表示，以P＜0.05表示差异有统计学意义。若各研究间存在明显的临床异质性，则对其进行亚组分析。必要时，进行敏感性分析以检验结果的稳定性。

2 结果

2.1 文献检索结果根据检索策略初步得到文献60篇，通过其他资源补充获得相关文献0篇。查重剔除重复文献后剩余47 篇，阅读题目和摘要初步筛选后剩余16 篇，全面阅读文献后再次筛选剩余4 篇。必要时打电话或发邮件咨询作者，最终纳入合格RCT文献共4篇[14-17]，合格病例共1 165例。文献检索流程及结果见图1，纳入研究的基本特征见表1。

2.2 纳入文献的质量评价采用Cochrane Handbook 5.3 推荐的偏倚风险评估工具对纳入研究进行偏倚风险评估。在随机序列产生方面，纳入的4篇文献均提及随机，有2 项研究描述了随机方法如何产生，该方法为“随机数字表法”。纳入研究均未提及盲法及分配隐藏，有1项研究报告退出数据，未发现选择性报告研究结果的情况。

2.3 结局指标的Meta分析结果

图1 文献检索流程及结果Figure 1 Literature screening process and results

2.3.1 BASFI 共纳入4 篇文献[14-17]，经统计学检验异质性较小（P=0.31，I2=17%），故采用固定效应模型进行分析。结果显示试验组改善BASFI的作用优于对照组，差异有统计学意义（WMD=-0.23，95%CI[-0.38，-0.08]，P=0.002），见图2。

2.3.2 BASDAI 共纳入4 篇文献[14-17]，经统计学检验异质性高（P＜0.000 01，I2=92%），故行亚组分析。亚组分析显示各研究间异质性高（P＜0.000 01，I2=97%），故采用随机效应模型进行分析。结果显示试验组改善BASDAI的作用与对照组比较，差异无统计学意义（WMD =-0.44，95%CI[-1.3，0.41]，P=0.08），见图3、图4。

2.3.3 ESR 共纳入4篇文献[14-17]，经统计学检验异质性高（P＜0.000 01，I2=99%），故进行亚组分析。亚组分析显示各研究间异质性较高（P =0.08，I2=67%），故采用随机效应模型进行分析。结果显示试验组改善ESR 的作用与对照组比较，差异有统计学意义（WMD=-7.21，95%CI[-18.04，3.62]，P＜0.000 01），结果见图5、图6。

2.3.4 CRP 共纳入4篇文献[14-17]，经统计学检验异质性高（P＜0.000 01，I2=100%），故进行亚组分析。亚组分析显示各研究间异质性较高（P＜0.000 01，I2=100%），故采用随机效应模型进行分析。结果显示试验组改善CRP 的作用与对照组比较，差异有统计学意义（WMD =-13.93，95%CI[-32.18，4.32]，P＜0.000 01），结果见图7、图8。

2.3.5 脊柱痛 共纳入3篇文献[15-17]，经统计学检验异质性较小（P = 0.33，I2= 10%），采用固定效应模型进行分析。结果显示试验组改善脊柱痛的作用优于对照组，差异有统计学意义（WMD=-0.33，95%CI[-0.64，-0.03]，P=0.03），结果见图9。

表1 纳入研究的基本特征Table 1 General information of the included studies (±s)

表1 纳入研究的基本特征Table 1 General information of the included studies (±s)

①：BASFI；②：BASDAI；③：ESR；④：CRP；⑤：脊柱痛

作者赵浩2017[14]朱俊岭2018[15]王昊2011[16]王昊2013[17]样本量（n/例）试验组30 30 72 90对照组30 30 286 600平均年龄（t/岁）试验组35.6±4.1 31.57±9.25 31.56±10.29 33.29±15.76对照组34.9±3.2 33.42±10.63 32.41±11.53 34.72±16.83干预措施试验组补肾强督方联合柳氮磺砒啶补肾强督方联合柳氮磺砒啶补肾强督方联合柳氮磺砒啶补肾强督方联合柳氮磺砒啶对照组柳氮磺砒啶柳氮磺砒啶柳氮磺砒啶柳氮磺砒啶疗程（t）未报道3个月6个月2个月结局指标①②③④①②③④⑤①②③④⑤①②③④⑤

图2 两组改善BASFI的Meta分析森林图Figure 2 Forest plot of Meta-analysis results of BASFI improvement in the two groups

图3 两组改善BASDAI的Meta分析森林图Figure 3 Forest plot of Meta-analysis results of BASDAI improvement in the two groups

图4 两组改善BASDAI的亚组分析森林图Figure 4 Forest plot of subgroup analysis results of BASDAI improvement in the two groups

图5 两组改善ESR的Meta分析森林图Figure 5 Forest plot of Meta-analysis results of ESR improvement in the two groups

图6 两组改善ESR的亚组分析森林图Figure 6 Forest plot of subgroup analysis results of ESR improvement in the two groups

图7 两组改善CRP的Meta分析森林图Figure 7 Forest plot of Meta-analysis results of CRP improvement in the two groups

图8 两组改善CRP的亚组分析森林图Figure 8 Forest plot of subgroup analysis results of CRP improvement in the two groups

图9 两组改善脊柱痛的Meta分析森林图Figure 9 Forest plot of Meta-analysis results of rachialgia improvement in the two groups

2.3.6 敏感性分析 采用去除单项研究法，进行新的Meta 分析。结果发现，在BASDAI 的Meta 分析中，去除朱俊岭等[15]的研究后，I2从91%下降至79%，考虑此研究为异质性来源，比对文献发现此研究样本量最小，考虑为样本量不足造成。在ESR的Meta分析中，去除赵浩等[14]的研究后，I2从97%下降至78%，考虑此研究为异质性来源，比对文献对照组治疗前后指标变化差异，发现此研究对照组治疗后指标变化不大，考虑为ESR 数据测量差异造成；逐一去除可能有异质性来源因素的研究后，结论与异质性变化不大，说明Meta 分析结果稳健，可信度较大。

2.3.7 不良事件 共有4 项研究报道了不良反应的发生情况[14-17]，且试验组与对照组的不良反应均为胃肠道反应。

3 讨论

中医称强直性脊柱炎为“大偻”，根据全国名老中医、首都国医名师阎小萍教授提出的相关病因病机观点，大偻因肾督的阳气不足，风寒湿热邪气侵入肾督所致，并建立大偻的分型辨证理论体系，概括为2 期6 型[18]。本研究选用阎小萍首创的补肾强督基础方，方中熟地黄、淫羊藿和狗脊共为君药，既可滋肾阴温肾阳，升肾阳气以暖脾土，又可除冷风劳气，并强督脉，利俯仰；鹿角温补肝肾主入督脉，炒杜仲直达下部气血以健骨强筋，骨碎补坚骨壮骨，以上3药共为臣药；桂枝温通经脉，川断、桑寄生可补肝强筋骨，配上知母的润肾滋阴以防桂枝等药的过于燥热，上述诸药共为佐药；炙穿山甲通经活络，可“引药直达病所”，为使药。各药共同发挥作用，达到祛寒除湿、散风活血、强筋壮骨、补肾强督的目的[18]。

柳氮磺胺吡啶（SSZ）是一种慢作用的抗风湿药物，可缓解关节被破坏的进程，对外周关节病变的改善效果好，同时可预防前葡萄膜炎并减轻病变，安全性较高。SSZ可通过在肠道内分解为5-氨基水杨酸起到抗炎和免疫抑制作用[19]，并能显著抑制中性粒细胞的趋化作用，降低其过氧化酶活性，通过促进中性粒细胞凋亡和阻碍肿瘤坏死因子α 的合成和释放，抑制免疫炎性反应，缓解病情[20]。

本Meta 分析结果表明：补肾强督方联合柳氮磺砒啶与单纯使用柳氮磺砒啶治疗强直性脊柱炎比较，在BASFI 与脊柱痛结果上显示改善较佳，而在改善BASDAI、ESR 与CRP 方面，可能有一定优势（尤其是对ESR 和CRP），但由于经敏感性分析后仍具有较显著的异质性，不足以证明其改善是否可供参考，仍需更高质量的临床试验提供证据。而无论试验组还是对照组，不良反应均主要为胃肠道反应。

本次研究纳入的文献较少（4 篇文献，合计1 165 例），文献质量不高（纳入研究的试验未详细说明分配方法和盲法），且未提及长期随访（强直性脊柱炎病程长久，需长期随访），故其分析结果需慎重对待。今后对此类研究需进行大样本、多中心、随机对照试验研究，严格遵循循证医学方法，详细描述随机化的具体方案和随机方案的分配隐藏，认真记录研究期间病例的退出和失访情况并采用意向资料分析（ITT分析）报告，纳入长期随访并报告结果，以期为补肾强督方联合柳氮磺砒啶治疗强直性脊柱炎提供更高质量的临床证据。