逆行胰胆管造影对老年病人肾功能的影响

王娟 杨丽华

经内镜逆行性胰胆管造影术（endoscopic retrograde cholangiopancreatography， ERCP）自1986 年问世以来，现已逐步成为处理胆道梗阻的常用手段［1-2］。 术中需要使用的含碘造影剂（碘海醇）是非离子型水溶性造影剂，临床上广泛应用于增强CT、各种血管造影及静脉尿路造影，其所致严重不良反应包括肾功能异常［3］。 目前有很多关于碘海醇在冠脉造影及增强CT 检查中导致急性肾损伤（acute kidney injury， AKI）的报道，但是其应用于ERCP 是否会引起AKI 目前尚无报道。

中性粒细胞明胶酶相关载脂蛋白（neutrophil gelatinase-associated lipocalin，NGAL）是lipocalin 超家族的成员，又名脂质运载蛋白-2（lipocalin-2）、噬铁蛋白、24p3，与炎症、免疫应答、肿瘤的发生与发展等相关。当肾小管上皮损伤时或肾脏缺血损伤时，在近端肾小管和细胞再生处可检测到NGAL 表达明显上调，其被认为是除血肌酐（Scr）外反映肾损伤的指标，近年来，NGAL 对AKI 的早期诊断作用逐渐受到重视。 本研究观察了病人ERCP 术前及术后血、尿NGAL 的变化，探讨含碘造影剂对ERCP 病人肾功能的影响。

1 资料与方法

1.1 对象 选取2017 年10 月至2018 年12 月南京医科大学第二附属医院消化医学中心住院择期行ERCP 病人共51 例为研究对象，纳入标准：（1）影像学检查提示胆总管结石或胆总管狭窄；（2）年龄≥60 岁。排除标准：（1）碘过敏；（2）血液透析治疗中；（3）不愿意配合本研究的病人。 51 例病人中男26 例，女25例，年龄60～89 岁，平均（73.27±8.30）岁。 51 例病人中合并冠心病7 例，高血压17 例，脑梗死4 例，DM4 例。

1.2 方法 所有病人入院后常规检查心电图、心脏彩色多普勒超声、肺功能、肝肾功能、凝血常规、血常规等，经详细的ERCP 术前评估后接受ERCP 手术，ERCP 手术由内镜经验丰富的副主任医师及以上医师完成，术中使用造影剂为碘海醇，每位病人碘海醇的用量为50～80 mL。

在病人行ERCP 检查之前及术后3、24、48 h 采血至少3 mL， 待血液凝结后在室温条件下1000 r／min的速度离心10 min，取上清并置于EP 管中密封后置于-80 ℃中保存，待测量时备用。 在行ERCP 之前及术后3、24、48 h 收集病人的尿液标本，置于-80 ℃中保存，待测量时备用。

NGAL 浓度采用双抗体夹心ELISA （doubleantibody Sandwich ELISA，DASELISA）测定，试剂盒购自南京博天科智生物技术有限公司。 Scr、BUN 使用Dimension 全自动生化分析仪进行检测，试剂盒购自美国西门子医学诊断股份有限公司。 试剂盒在保质范围，严格按照试剂盒操作步骤进行操作。 碘海醇购自通用电气药业有限公司。

1.3 统计学分析 所有数据采用SPSS 23.0 统计软件进行统计分析，计量资料采用均数±标准差（±s）表示，不同时间点NGAL 水平比较采用重复测量资料的方差分析。 相关性分析采用Pearson 相关分析。P＜0.05 表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 ERCP 前后Scr、BUN 水平变化情况 病人ERCP术前、术后24、48 h 各时间点间Scr、BUN 比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。 见表1。2.2 NGAL 水平在ERCP 前后的变化 病人ERCP术前、术后24、48 h 各时间点间血、尿NGAL 比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。 见表2。

表1 病人ERCP 前后Scr、BUN 水平比较（±s）

表1 病人ERCP 前后Scr、BUN 水平比较（±s）

时间 Scr（μmol／L） BUN（mmol／L）术前 71.44±15.69 5.26±2.25术后24 h 71.52±15.73 5.60±2.12术后48 h 68.91±17.08 5.50±1.95

表2 病人ERCP 前后血、尿NGAL 水平的比较

3 讨论

药物相关性急性肾损伤是AKI 常见的类型。 有报道显示，在致肾损伤的药物中，造影剂占5.7%，位于第4 位［8］。 含碘造影剂碘海醇在冠状动脉介入治疗、CT 增强造影后可能引起AKI［9-10］，应用碘海醇可构建造影剂所致AKI（CI-AKI）大鼠模型。 一项Meta分析提出，碘海醇引起AKI 的风险较碘克沙醇高［11］。随着内窥镜技术的不断发展，越来越多的胆总管结石或肝外胆管梗阻的病人接受ERCP 的诊断和治疗。 碘海醇是ERCP 常用的显影剂，其在ERCP 使用中是否对肾功能产生影响是值得探讨的问题。 曾有3 例ERCP 术后并发急性肾功能衰竭的病例报道［12］。

NGAL 是预测AKI 的早期生物标志物，正常情况下，由肾小球滤过的血NGAL 绝大部分被近端小管重吸收，尿NGAL 主要来源于远端肾单位的局部合成并分泌进入尿液，当肾损伤时，血和尿NGAL 含量升高。一项Meta 分析结果显示，NGAL 是造影剂肾病（contrast induced nephropathy， CIN）的有效生物标志物［13］；既往关于冠状动脉造影术及经皮冠脉介入治疗的研究中提示病人术后的血、尿NGAL 水平明显升高［14-17］；在腹部增强CT 检查后发生AKI 病人中血NGAL 水平明显升高［18］；在顺铂诱导小鼠肾损伤模型中，损伤后的尿、血NGAL 水平较对照组明显升高［19］。

本研究结果显示：病人ERCP 术后各时间点血、尿NGAL 及Scr、BUN 的水平与术前比较差异无统计学意义（P＞0.05），提示碘海醇作为ERCP 造影剂对老年病人肾脏功能无明显毒性。 目前认为CI-AKI 的发病机制主要是造影剂的直接肾毒性作用及随后发生的肾脏血流动力学改变、肾髓质缺血和氧化应激反应等［20-21］。 本研究中病人未发生AKI 的原因可能有：（1）ERCP 使用碘海醇的剂量低于增强CT 扫描的80～180 mL 和冠状动脉介入治疗的130 ～300 mL［22］；（2）ERCP 中碘海醇注入胰胆管，未直接进入血液，可视为口服，碘海醇口服吸收很少，正常情况下，口服造影剂1 h 左右达到回盲部。 关于碘海醇对于轻中度肾功能减退的病人是否存在影响这一问题，在ERCP 方面暂无相关报道。 然而，在分析碘海醇所致CIN 危险因素时发现，在经皮冠状动脉造影中的危险因素包括慢性肾脏病（除4、5 期外）［23］，在静脉肾盂造影和CT 增强中，发现肾功能轻度损害组，CIN 发生率为9／50（18.0%）， 是最重要的危险因素［24］。 水化治疗、抗氧化类药物、血管扩张类药物等可预防CIN 发生，为碘海醇的临床应用提供了一定保障。

曾有3 例病例报道ERCP 术后急性肾衰竭［12］，3例均为恶性肿瘤并梗阻性黄疸，与本研究结果不一致的原因可能为：（1）肿瘤相关性肾病［25-27］：主要与溶瘤综合征、肿瘤性高钙血症、血栓性微血管病、副瘤综合征相关性肾损害等有关。 （2）梗阻性黄疸时，肠道细菌过度生长导致内毒素过多，增多的内毒素通过各种细胞因子和前列腺素，对肾脏有直接的毒性反应，或通过对肾血管的收缩作用，引起肾血流减少，造成不同程度的肾功能损害，甚至引起急性肾小管坏死导致肾衰竭。 （3）3 例病人中，1 例伴有腹水，2 例术后发生感染，腹水致血容量的不足及肾脏缺血，损伤肾脏；感染过程中的炎症反应会直接损伤肾脏，且引起的液体渗出，会使循环血容量不足，进而影响肾功能。

本研究提示血、尿NGAL 及Scr、BUN 水平在老年病人行ERCP 后无明显改变，提示碘海醇在老年人ERCP 使用后对肾功能无明显影响，但因样本例数较少，尚需更大样本量的研究结果进一步证实。 此外，Scr、BUN 易受蛋白质摄入量的影响。 ERCP 禁食会对Scr、BUN 有一定的影响，仍需进一步研究。