老年人群常见的水疱大疱性皮肤病

朱海琴

和其他器官一样，老年人群的皮肤随着年龄的增长逐渐发生衰老。 皮肤老化是内在生理和结构固有老化的自然结果，也是长期积累的外界因素，如紫外线暴露、损伤等影响的结果。 随着皮肤老化，角质形成细胞增殖和迁移延迟，皮肤更新和修复变慢；皮脂腺分泌下降，皮肤屏障功能损伤；皮肤中免疫细胞功能下降（比如T 细胞增殖减少，细胞因子产生减少等），皮肤正常免疫耐受和抵御外界不良刺激的能力下降，老化的皮肤更易患皮肤病。 同时老年人群常患有多种其他系统疾病，如DM、肾脏病、肿瘤等；需要长期服用多种药物。 系统疾病和药物本身也会引发皮肤疾病。 据统计皮肤病在老年人群中的发生很常见［1］，而水疱大疱性皮肤病在老年人群中的发生也并不少见。 随着皮肤的老化，皮肤真皮乳头变平，更容易形成水疱［2］。 老年人群常见的水疱大疱性皮肤病有：自身免疫性大疱性皮肤病，如大疱性类天疱疮（bullous pemphigus，BP）、天疱疮等；系统疾病相关的大疱性皮肤病，如糖尿病性大疱病、迟发性卟啉症（porphyria cutaneatarda PCT）、昏迷性大疱、水肿性大疱等；药物相关的大疱性皮肤病，如固定性药疹、假性卟啉病等；还有物理因素如虫咬、摩擦及感染引起的水疱大疱性皮肤病等。 本文将对老年人群常见的水疱大疱性皮肤病作一综述。

1 自身免疫性大疱性皮肤病

BP 是老年人最常见的自身免疫性水疱大疱性皮肤病，高发于70 岁左右的老年人群。 BP 是发病率随年龄增长而增加的疾病之一；据报道，50 岁以下人群中，BP 的年发病率小于0.5 人／百万人，而到80 岁，BP 的年发病率增加至150 ～300 人／百万人［3］。 除了年龄是危险因素外，约有50%的BP 病人同时伴有神经系统疾病，包括AD、PD、严重的认知障碍等；另外DM、Karnofsky 功能状态评分低、生活环境和经济条件差或患有其他严重疾病也可能是BP 的危险因素［4］。BP 临床表现极具多形性，可以模仿许多皮肤病；可局限分布，或无水疱大疱性皮损，如只表现为瘙痒性湿疹、荨麻疹样或痒疹样改变等，持续数周或数月。 当临床不典型时，诊断往往被延迟数年。 所以对于常规治疗无效的皮损，需及时进一步行组织病理、免疫荧光或血清特异性抗体（抗BP180 和BP230 抗体）检查以明确诊断。

老年人群中需与BP 相鉴别的自身免疫性表皮下水疱病还有线状IgA 性大疱病（linear IgA bullousdermatosis，LABD），获得性大疱性表面松解症（epidermolysisbullosaacuisita，EBA），瘢痕型类天疱疮（mucousmembranepemphigoid，MMP）等，需根据临床皮损特点、有无黏膜损害、皮肤或黏膜是否形成瘢痕，及结合辅助检查如盐裂、ELISA 和免疫病理学等明确诊断。

与BP 相鉴别的自身免疫性表皮内大疱病，常见有寻常型天疱疮（pemphigusvulgaris，PV）、落叶型天疱疮（pemphigusfoliaceus，PF）和副肿瘤性天疱疮（paraneoplastic pemphigus，PNP）。 PV 和PF 病人平均发病年龄50 ～60 岁，PNP 常见于45 ～70 岁者。 表皮内疱松弛、薄壁、易破；PF 的水疱不明显，表现为鳞屑性、结痂性的皮肤糜烂；PV 多伴疼痛的黏膜糜烂。 PNP 相对罕见，以广泛、持久而顽固的疼痛性黏膜糜烂，皮肤的多形性损害为主要特征，死亡率高。 PNP 最常见的伴发肿瘤是淋巴系统增生性肿瘤，如Castleman 病（特别是中国人群），非霍奇金淋巴瘤、慢性淋巴细胞白血病、胸腺瘤等［5］。 临床近1／3 的PNP 病人临床出现症状时，尚未发现潜在肿瘤［6］，这时行胸腹盆CT 或PETCT、流式细胞学检查，血清蛋白电泳或免疫固定电泳等检查，或皮肤科、血液科、外科等多学科联合会诊是必要的。 除PNP 以外，Schulze 等［7］总结发现PV 与血液系统、口咽部和胃肠道肿瘤的发生存在相关性；PF和血液系统肿瘤、非黑色素瘤性的皮肤肿瘤相关；MMP 和血液系统、眼部肿瘤及非黑色素瘤性的皮肤肿瘤相关；EBA 和血液系统肿瘤有关；BP 可能与血液系统恶性肿瘤相关，但也有学者认为肿瘤并非BP 的危险因素［8］。

2 药物诱导的大疱性皮肤病

随着老年人使用治疗疾病的药物数量不断增加，药物不良反应的发生也相当常见。 很多药物可引起皮肤的水疱大疱性改变，如固定性药疹、多形性红斑、Stevens-Johnson 综合征（STS）／中毒性表皮松解坏死症（toxic epidermal necrolysis，TEN），和一些自身免疫性大疱病［9］如天疱疮、BP、LABD、假性卟啉症等。 见表1。

表1 药物诱导的水疱性皮肤病及其相关药物

药物或其代谢产物可诱导特异性细胞或体液免疫，如特异性细胞毒性T 细胞直接作用或分泌免疫细胞分子引起角质形成细胞凋亡引起水疱；抗体与靶表位交叉反应、改变表位的构象或将先前分离的抗原暴露于免疫系统而引起自身免疫性大疱。 药物相关的自身免疫性大疱病的临床、病理表现和特发性自身免疫性大疱病有时可能只有细微的差别，但一般情况下临床症状相对轻；病人体内可鉴定出相关的特异性自身抗体，尽管直接免疫荧光（DIF）多阳性，但间接免疫荧光（IIF）通常为阴性；在停用可疑药物后，大多数病人对治疗反应迅速，不会复发［9-10］。

生物制剂的广泛应用使得自身免疫病、肿瘤等疾病的治疗进入了新篇章，但随即也出现了不少生物制剂引起水疱大疱性皮肤病的报道［11］。 如本来用于治疗自身免疫性大疱病的TNF-α抑制剂被发现可诱发或加重BP，引发PF、LABD 等［12-14］。 维格列汀（vildagliptin），一种治疗糖尿病的新型二肽基肽酶（dipeptidylpeptidase，DPP）-Ⅳ抑制剂，被认为是诱发BP 的危险因素［15-17］。 用于治疗肿瘤（包括转移性黑色素瘤和非小细胞肺癌）的免疫哨点单抗，抗PD-1 及PD-L1 抑制剂，如尼伏单抗（nivolumab）／度伐单抗（durvalumab）等可引发BP、MMP、LABD 等［18-20］。 生物制剂的应用使得个体微妙的免疫平衡受到干扰，这也为其临床的应用提出了新的挑战。

假性卟啉症是一种较罕见的药物反应，临床、病理表现和免疫病理同PCT 相似，但无卟啉代谢异常（血清、尿、粪便生化无异常），常见于慢性肾功能不全和正在做血液透析的病人，被认为可能是一种光毒性或光变态反应。

3 系统疾病相关的大疱性皮肤病

糖尿病性大疱病不常见，表现为自发的、复发性、无菌性的水疱大疱。 常于肢体远端正常皮肤上突然出现不对称紧张性大疱，一般无自觉症状。 多见于长期血糖不能控制、伴有外周神经病变、视网膜病变的老年男性。 发病突然且迅速，常缺乏明确的诱因，可能和创伤或糖尿病微血管病、神经病变、肾病、钙镁代谢异常、紫外线暴露等因素有关。 病理为非特异性的表皮内和（或）表皮下大疱，炎症少，DIF 多阴性；偶有报道在浅表血管丛毛细血管增厚的基底膜有IgG 或IgM＼C3 沉积［21］。 一般2 ～6 周后开始自行愈合，如有感染或坏死可形成疤痕。

PCT 是卟啉症中最常见的类型，与尿卟啉原脱羧酶（URO-D）基因突变导致尿卟啉原不能脱羧成为粪卟啉原，光感性卟啉类物质在皮肤中聚集有关。 表现为曝光部位（手背、面部、头皮、前臂等）皮肤极度光敏感、易擦伤、水疱、疤痕；常伴多毛、硬皮病样等改变。酒精、铁负荷超载（如反复输血）、慢性肾衰竭血液透析、雌激素、日晒、糖尿病、丙肝、人类免疫缺陷病毒感染，或暴露于易肝损的药物等因素可诱发［22-23］。 病理表现为表皮下水疱，受累皮肤血管周围有玻璃样透明物质，PAS 染色阳性。 DIF 可见Ig（特别是IgG 和少量IgM）、纤维蛋白原和C3 在真皮乳头层血管周围环形沉积。 尿中尿卟啉和7-羧基卟啉水平的升高使得尿在Wood 灯下可见粉红色荧光。 诊断需结合特征性的症状、详细的病史和一些特殊的检查（血液、尿液、大便检查和皮肤活检）来综合判断。

昏迷性大疱，一般于慢性肾衰竭、糖尿病酮症酸中毒、甲状旁腺功能亢进引起的高钙血症和各种神经系统疾病引起的昏迷病人意识丧失后48 ～72 h内出现，皮疹多局限于骨性隆起的受压部位，表现为充血性红色斑片，渐进展呈水疱，黏膜无受累。 病理主要为表皮下大疱，伴有特征性的外泌腺坏死；DIF 通常阴性。 有学者认为可能和药物过量中毒有关，如巴比妥类、阿片类、三环类抗抑郁药、抗精神病药、镇静催眠药等。 临床上以支持对症、治疗原发病、限制潜在危险药物的使用、改变体位和控制感染等为主。 一般在2 ～4 周愈合，不留疤痕。

水肿性大疱也称瘀滞性大疱，多发生于长期住院的老年慢性水肿病人，如低蛋白血症、静脉栓塞、心力衰竭、肾衰竭、肝硬化等病人。 表现为四肢慢性水肿急性加重期，出现非炎症性的紧张性水疱大疱，无症状。水肿消退后水疱消失。

老年人群生理结构的差异、伴发的疾病和药物的负荷，使得老年人群水疱大疱性皮肤病的病因更为复杂，除有自身免疫性、药物诱发、继发于其他系统性疾病外，还有感染性因素引起的带状疱疹、单纯疱疹等，物理性因素引起的如摩擦性大疱、虫咬性大疱等。 强调详细病史询问、全面皮肤检查的重要性；需结合原发病、用药史及其他诱因，皮损分布、特点及实验室检查（比如血糖、肝肾功能）等全面分析；必要时行皮肤活检组织病理、免疫荧光病理及特殊血清学检测（特异性自身抗体）等综合判断。