肌少症危险因素及发病机制的研究进展

黄小江 骆天炯

肌少症（sarcopenia）是一种与年龄相关的骨骼肌质量、力量降低和（或）伴有相关躯体功能丧失的临床综合征。 2010 年，欧洲老年人肌少症工作组提出了肌少症的定义及诊断［1］，将其定义为：在同一种族，同一性别，肌肉质量低于年轻人2 个标准差为肌少症；并推荐用握力评估肌力以及寻常步速评估躯体功能，并就握力及寻常步速给出了相应的截值点。 鉴于人群种族的差异，2014 年亚洲肌少症工作组也提出类似的评估方法。 由于缺乏更多整体人群的全面数据，其诊断方法有待进一步修正和完善。 肌少症与老年人躯体功能受限密切相关，可导致老年人步态异常、平衡障碍和失能，增加跌倒、骨折、虚弱及死亡等风险，其危害广泛。本文就肌少症危险因素及发病机制的相关研究综述如下。

1 肌少症的危险因素

1.1 年龄增加 肌少症的患病率与年龄具有明显的相关性。 Yu 等［2］通过对年龄≥65 岁的4000 例社区居住老年人的研究发现，肌少症患病率随年龄增加而增加。 增龄是肌肉质量减低的主要危险因素之一。 研究发现，骨骼肌质量从25 岁左右开始下降，包括骨骼肌纤维数量和体积的降低，并且下降速度逐渐加快［3］。 这是人体多种衰老机制共同作用导致的，如与衰老相关的激素减少加速了肌肉质量的减低。 同时，由于老年人是各种慢性消耗性疾病的主要人群，而多数患慢性疾病老年人的基础状态、营养状况、运动功能等均较差，这也不利于肌肉质量的维持。 肌少症的严重程度也与年龄增加呈正相关，年龄越大，病人的肌肉质量、肌力及日常生活能力越差。 因此，加强在高龄人群中肌少症的筛查是有必要的。

随着年龄的增长，女性和男性的肌少症患病率均显著增加，但发病机制可能存在性别差异。 Tay 等［4］发现，营养不良导致女性肌少症的发病率增加更明显，而血清高肌肉生长抑制素（myostatin）则与男性肌少症的发病率具有更高的独立相关性。 虽然肌少症的发病在两性中存在差异，但此差异的机制仍未明确。

1.2 营养不良与低BMI 肌少症的发病与营养不良和蛋白摄入不足显著相关。 Pierik 等［5］对378 例70岁以上病人调查发现，病人处于营养不良高危与较低肌肉质量显著相关，但与肌力无关。 Dodds 等［6］认为，低BMI 是目前和未来发生肌少症的危险因素，并提出低BMI 可能是低瘦体质量的合理替代指标。 但随着年龄增加，部分老年人体脂比例增加而肌肉质量减低，表现为肌少症性肥胖，即肌少症与肥胖症共存于同一个体。 因此，肌少症的筛查仍需要参考瘦肌肉体质量。作为营养摄入的影响因素，口腔状况不佳（包括天然牙齿数量、咀嚼能力、口腔运动技能、舌头压力以及进食和吞咽方面的综合评估）预示未来发生虚弱的危险性增加；而肌少症作为向虚弱发展的中间状态，其患病概率亦增加［7］。

肌少症的发病与骨骼肌蛋白代谢平衡被破坏有关。 研究表明，增加优质蛋白的摄入可改善肌少症病人的预后，适当增加亮氨酸、谷氨酰胺的摄入可有效治疗肌少症，增加肌肉质量比例和肌力［8］。 亮氨酸具有强烈的促胰岛素特性，能促进肌肉蛋白合成并减少蛋白分解。 补充β-羟基-β-甲基丁酸对年龄相关的肌少症以及其他合并症引起的肌肉质量和（或）力量下降均有一定改善作用。 补充维生素D（VitD）亦可通过调节骨代谢进而改善骨骼肌状态［9］。

1.3 生活方式

1.3.1 缺乏运动：缺乏运动是肌少症最主要的危险因素之一。 Reid 等［10］发现，在社区居住的老年人中，久坐的时间与较低的瘦体质量明显相关，而久坐期间更频繁的休息则与前期肌少症的较低患病率相关。 与身体活动频繁者相比，久坐不动的病人肌纤维质量和肌力的下降更为明显。 一项对日本人群的横断面研究显示，中年时的运动习惯与老年期的握力、步行速度和单腿站立时间呈显著正相关［11］。 此研究表明，中年的运动习惯是老年肌少症的保护性因素，可以有效维持老年人的肌肉力量和躯体功能。 因此，定期锻炼是改善肌少症和躯体功能状态以及持续性预防老年人虚弱的有效策略。

1.3.2 长期酗酒与吸烟：长期酗酒与吸烟均被认为与肌少症的发病有关。 韩国的一项研究发现，在65 岁以上的老人中，长期饮酒与吸烟是肌少症的相关危险因素［12］。 在韩国老年女性中，每周1 次以上暴饮者的肌少症患病率比社交饮酒者高3.9 倍。 一方面，乙醇及其代谢产物可直接导致毒性作用，增加自噬，导致肌细胞变小。 另一方面，长期饮酒的病人易出现总能量摄入不足，并且乙醇代谢会影响脂质和维生素的吸收，导致营养不良。 长期吸烟史与老年人肌少症的增加亦存在关联，其机制可能与吸烟导致慢性呼吸道疾病及肺功能减退有关。

1.3.3 低睡眠质量：针对915 例中年人（45 ～65 岁）的横断面研究发现，长期晚睡和低睡眠质量是骨量减少和肌少症的危险因素。 睡眠持续时间和睡眠质量的降低、昼夜节律改变以及睡眠障碍频率的增加可促进肌肉蛋白水解，改变身体组成比例并增加胰岛素抵抗，所有这些因素都与肌少症的发生具有相关性［13］。 睡眠时间和质量的降低不仅促进蛋白分解及肌肉质量的下降，同时还一定程度地保留脂肪组织，此过程与激素分泌的昼夜节律被破坏有关。 睡眠持续时间和肌少症之间的关联在老年人中呈现U 形相关性，与睡眠时间6～8 h 的老年人相比，睡眠时间＜6 h 以及≥8 h的老年人患肌少症的可能性均增加［14］。

1.4 长期慢性疾病史 多种慢性疾病如DM、慢性肾脏病、心肺功能不全及肿瘤等均可导致肌少症的患病增加。

1.4.1 DM 及血脂代谢异常：目前认为DM 和肌少症具有共病关系，DM 病程越长，肌少症的患病增加，高血糖是年龄相关的肌肉质量和功能减退的危险因素［15］。 高水平的hs-CRP 和TC 亦是肌少症的重要危险因素，其机制可能与炎症因子刺激和氧化应激相关［16］。

1.4.2 慢性肾脏病：在非透析依赖性慢性肾病病人中，肌少症的患病率很高，利尿剂的使用，尤其是袢利尿剂，被认为是肌少症的危险因素［17］。 在持续性血液透析病人中，肌少症患病率同样较高，而透析持续时间、合并糖尿病、血磷水平和营养不良均使肌少症的患病率不同程度地增加［18］。

1.4.3 心、肺功能不全及肿瘤：心、肺功能不全亦增加肌少症患病率。 在心力衰竭病人中，其连续性消耗导致骨骼肌蛋白的丢失先于脂肪组织出现，增加肌少症的发病，并且可能从肌少症发展到恶病质［19］。 在早期非小细胞肺癌术后病人中，阻塞性通气障碍（FEV1%＜70%）是骨骼肌损失的独立危险因素之一［20］。 此外，恶性肿瘤也可长期慢性消耗机体能量，而并发感染、蛋白代谢障碍、营养不良、恶病质等均可在一定程度上导致肌少症的发生及发展。

亦有研究显示，多重用药与肌少症的患病增加有关，这也可间接表明多种慢病共存是肌少症的不利因素［21］。

2 肌少症的发病机制

骨骼肌由多种类型的细胞组成，包括肌细胞、成纤维细胞、周细胞、脂肪细胞、运动神经元和结缔组织等。目前关于肌少症发病机制的研究主要涉及运动神经元退化、骨骼肌蛋白合成分解失衡、氧化应激与线粒体功能紊乱、炎症因子与胰岛素抵抗、激素水平的改变、细胞因子动态调节失衡、基因与遗传等方面，而这些因素、途径又相互影响，导致肌量和（或）肌力不同程度地下降，最终发展为肌少症。

肌少症的发病机制复杂，目前暂无明确的占主导地位的致病机制，相关研究主要包括以下几个方面。

2.1 运动神经元退化 骨骼肌减少的主要机制之一可能是运动神经元丧失。 运动单元由单个运动神经元和与其连接的所有肌纤维组成，如果失去了运动神经元，则去神经支配的肌纤维连接到存活的运动神经元，并接受神经再支配。 衰老过程中，运动神经轴突的可塑性降低，这可能导致神经再支配过程失败［22］，出现肌纤维去神经样改变，主要表现为肌纤维萎缩和数量减少、脂肪浸润以及肌纤维再生状况欠佳，而这可能进一步导致肌少症的发生。

2.2 骨骼肌蛋白合成与分解代谢失衡 骨骼肌中肌纤维主要由蛋白质组成，蛋白质合成与分解处于动态平衡状态，当机体代谢以蛋白质分解代谢为主时，可出现负氮平衡。 蛋白质与氨基酸摄入的增加或减少可改变衰老过程中骨骼肌蛋白的磷酸化，影响相关基因的表达与蛋白的修饰［23］。 在细胞内水平，表现为肌肉蛋白翻译后修饰的质量变化以及线粒体和肌浆网蛋白表达之间协调控制的丧失。 肌细胞内质网是蛋白质合成与降解的重要场所，其中内质网应激状态和代谢调节异常可能导致机体负氮平衡，甚至进一步发展为肌少症。 例如，在慢性肾病尿毒症中，毒素累积对内质网应激和未折叠蛋白反应的影响是肌少症发病的重要环节之一［24］。

2.3 激素水平变化

2.3.1 生长激素GH：GH 分泌的丧失是老年人肌少症的重要原因。 GH 与肌少症相关的作用机制主要有：线粒体生物发生途径的改变，氧化应激的增加和蛋白质合成与分解平衡的改变。 GH 可促进胰岛素样生长因子1（IGF-1）水平增加，促进蛋白质合成与脂肪分解，降低与年龄相关的氧化损伤和抗氧化酶的诱导［25］。

2.3.2 雄激素：随着衰老，雄激素水平下降导致骨骼肌蛋白合成减少，可能是肌少症发病机制之一。 睾酮可促进细胞内氨基酸的再利用，进而通过促进蛋白合成增加肌肉质量。 雄激素可刺激肌卫星细胞的有丝分裂活性，还通过增加IGF-1 表达影响肌肉肥大，此过程依赖于Erk 和哺乳动物雷帕霉素信号通路的靶点［26］。

2.3.3 雌激素：肌肉质量与女性血浆雌酮和雌二醇水平相关，但雌激素水平降低对肌肉质量产生负面影响的机制尚不清楚。 目前认为雌激素浓度降低可能与促炎细胞因子如TNF-α或IL-6 的增加有关，进而影响肌肉质量［27］。 此外，骨骼肌胞膜、胞质和核膜均有雌激素β受体，雌激素可能对肌肉质量有直接影响，需要进一步研究。

2.3.4 VitD 和甲状旁腺激素（PTH）：血清低VitD 和高PTH 是肌少症的决定因素之一。 一项前瞻性研究发现，较低VitD 和较高PTH 水平均会导致肌肉质量和肌力下降，增加老年人肌少症的发病风险，高PTH是肌少症的独立危险因素，VitD 和PTH 之间的平衡被认为是肌肉力量的关键调节因子［28］。 这些影响可能与肌细胞钙处理和基因组表达相关。

此外，甲状腺激素（TH）水平的改变对肌少症亦有影响［29］，该激素参与骨骼肌的收缩功能、代谢与肌肉再生等过程。

2.4 炎症因子与胰岛素抵抗 随着年龄的增长，机体会发生慢性低水平全身炎症反应，炎症往往是细胞和机体衰老的伴随反应。 并且机体脂肪组织的增加和活化导致促炎性巨噬细胞和其他免疫细胞的积累以及各种脂肪因子的失调，表现为抗炎细胞因子减少，而促炎分子如瘦素（leptin）、TNF-α、IL-1 和IL-6 水平则增加。在老年人中，血清炎症因子水平升高与衰老诱导的骨骼肌质量和肌力强度降低密切相关［30］。 高水平的IL-6 可抑制IGF-1 对肌肉组织合成代谢的促进。 炎症因子可通过上调肌肉生长抑制素、肌肉萎缩蛋白和Fbox-1（Atrogin-1）等的表达，抑制肌肉蛋白质的合成并加速其分解，促进骨骼肌消耗［31］。

胰岛素抵抗是肌少症发病的机制之一。 胰岛素不仅具有降低血糖的功能，还可加速肌纤维蛋白合成。骨骼肌是体内最大的胰岛素敏感组织，胰岛素抵抗不利于肌细胞糖原代谢与蛋白质合成。 同时低肌肉质量可导致葡萄糖处理能力进一步降低，形成恶性循环。此外，胰岛素抵抗可能导致细胞内钙摄取减少，进而影响肌肉收缩功能。

2.5 细胞因子的动态调节失衡 肌肉衍生的细胞因子，包括肌肉生长抑制素、IL-6、鸢尾素（irisin）以及其他因子，这些细胞因子介导肌肉与包括骨骼、脂肪和肝脏等在内的其他组织之间的相关生物效应。 正常肌肉质量和功能的维持依赖于肌肉生长各正负向调节因子之间的动态平衡［32］，当这种平衡向肌肉生长抑制方向转变时，往往伴随着与年龄依赖性神经肌肉接头（NMJ）功能障碍相关的C-末端集聚蛋白片段（CAF）以及骨骼肌特异性肌钙蛋白T（sTnT）的表达增加，这是机械收缩的关键组成部分。 CAF 的增加导致肌肉功能障碍，sTnT 的增加导致收缩不足，这些因素是肌少症的关键诱因。

2.6 氧化应激与线粒体功能紊乱 机体内存在持续产生的少量活性氧簇（ROS），同时此过程又受到抗氧化系统的抑制，当此平衡被破坏，ROS 过量产生的损伤是不可逆的，导致氧化还原稳态和细胞信号传导途径受损。 肌少症最常见的特征是肌纤维直径和肌球蛋白重链水平降低，泛素-蛋白酶体系统（UPS）和ROS增加［33］。 线粒体则是肌组织中ROS 的主要来源，肌少症中组织ROS 生成增多可能与衰老过程中电子传递链的功能障碍相关。 随着年龄增加，线粒体功能减低，导致肌肉的生物能量衰竭，静息与最大耗氧量下降，肌肉疲劳性增加；同时线粒体功能紊乱导致供能减少，机体负氮平衡和肌组织蛋白分解增加。 氧化应激与线粒体功能障碍也可导致DNA 片段化程度增加，进一步影响肌细胞凋亡和再生过程的平衡，肌卫星细胞的分化与增殖减少，进而导致肌少症。

2.7 基因与遗传因素 遗传因素对肌少症发生及预后的影响亦同样重要。 肌肉质量和肌力是肌少症的两种最常识别和用于遗传研究的风险表型，肌肉大小和肌肉力量均具有遗传特性。

目前肌少症表型关联研究主要涉及的候选基因包括VDR、AR、CNTF、MSTN（GDF8）、IGF、ACE、ACTN3等［34］。 MSTN 基因是由连锁研究、关联研究和表达研究一致性支持的骨骼肌表型变异的强有力因素。IGF-1和IL-6 基因是潜在的重要基因，由连锁和关联研究的证据支持。 Mettl21c 可能通过调节NF-κB 信号通路发挥其骨骼—肌肉多效应功能，对于骨骼和肌肉的稳态至关重要。 在表观遗传学方面，一些miRNA 在调节促炎细胞因子的基因表达上起着重要作用，已经成为骨骼肌的质量和功能维持的重要调节剂［35］。

遗传变异解释了骨骼肌表型中很大一部分的个体间变异，但目前尚无明确证据支持某基因型会加速肌肉质量或肌力的衰减。 并且，遗传规律的研究是复杂的，肌肉性状的遗传分析目前仍处于起步阶段，将来研究需进一步明确肌少症或相关的骨骼肌表型的基因座与标记之间的遗传连锁。

3 小结

总体来看，肌少症发病的相关影响因素较多，并且部分因素具有与肌少症相互影响的共病关系；肌少症发病的分子机制复杂，与多个因素的综合影响相关，包括慢性炎症反应、氧化应激、代谢失衡、细胞凋亡等。目前关于肌少症的详细研究数据尚缺乏，尤其是亚洲人群的参数仍需不断完善，关于其危害和治疗方案也需要更多的探索。 明确肌少症相关危险因素，可以完善肌少症的诊断程序，对肌少症的筛查和早期预防是极其重要的。 同时其发病机制的进一步明确，对老年人群和部分慢病病人的健康及肌少症的防治工作也将有相当大的裨益。