老年梅毒诊断与治疗新进展

于晓云 鲁严

梅毒是苍白螺旋体（treponema pallidum，TP）感染引起的一种慢性性传播疾病，至今仍在流行，且发病率有所升高。 梅毒的临床表现多样，早期可有生殖器溃疡及皮疹，晚期可累及各种器官组织，也可长期潜伏无任何症状。 我国逐渐步入老龄化社会，老年梅毒病人不断增多，老年人群往往被认为是一个非性活跃群体而容易被忽视，因此梅毒在老年人中的数据资料相对有限［1］。 本文将从流行规律、临床特征、诊断、鉴别诊断及治疗等方面，对老年梅毒的研究进展进行总结。

1 流行病学特点

自从青霉素用于治疗梅毒以来，梅毒发病率一度呈下降趋势。 近年来，梅毒似乎有死灰复燃的迹象，我国梅毒发病率总体呈上升趋势，60 岁以上老年人群体发病率较高且增长速度较快。 老年梅毒病人中，男性明显多于女性，其原因可能是：（1）老年男性与老年女性性活跃度存在差异。 Wang 等［2］对台北市老年男性进行调查研究后发现，大于60 岁的男性中，约有90.4%的人仍有性欲，而同龄的老年女性则性要求不高。 （2）由于老年男女性活跃的差异，老年男性发生婚外性行为的可能性远高于女性［3］。 McLaughlin等［4］的一项系统性回顾和荟萃研究表明，“有钱的流动老年男性群体”梅毒感染率明显增加。 Su 等［5］发现中国女性性工作者梅毒感染率约为5%，其男性顾客梅毒患病率约为3%。 Chen 等［6］的系统性回顾研究则表示，在不同场所工作的女性性工作者感染风险各不相同，以街道为主的女性性工作者感染率最高（约10%），以会所为主的女性性工作者感染率较低（约2%）。 （3）老年人群普遍文化水平不高，对性传播疾病认识不足，对性病防治的相关知识了解也有限，这也导致了发病率的增加，农民是上报例数最高的职业。（4）老年男性梅毒病人又将梅毒传染给老伴，有研究表明，大部分的老年女性梅毒由配偶传染所致［7］。 因此，我们应该加强对老年群体性病防治知识的宣传，帮助老年人树立健康性行为的思想，从根本上降低老年梅毒的发病率。

2 临床表现

2.1 一期、二期梅毒 梅毒螺旋体通过擦伤的皮肤黏膜进入人体进行系统传播，潜伏期21 d 至6 个月不等。 一期梅毒可出现硬下疳及硬化性淋巴结炎，二期梅毒可出现梅毒疹、扁平湿疣等。 Rac 等［8］认为，由于一、二期梅毒皮疹具有无痛性，容易被病人忽视，所以老年梅毒病人中因出现一期、二期梅毒表现而就诊的人数较少。 王海连等［3］对723 例老年梅毒病人进行调查后发现，一期、二期老年梅毒病人分别为132 例及55 例，仅占总体的18.3%和7.6%。 一项对465 例北京市房山区老年梅毒病人的流行病学调查也得出同样的结论［9］。 任昌贵［10］分析了77 例老年梅毒病人发现，一期老年梅毒病人就诊时溃疡面部分结痂，渗出不多，已处于恢复阶段，这与皮疹不伴疼痛和病人羞于就医密切相关。 与青年病人相比，老年病人的二期梅毒疹的颜色常为灰褐色， 容易被误诊，这要求医生详细询问病史。 老年梅毒的扁平湿疣相对较大， 皮疹表面易出血， 经驱梅治疗后， 皮疹消退缓慢。

2.2 三期梅毒 三期梅毒的老年病人人数占总体比例最少［9］，其中以神经梅毒为主。 其原因为晚期梅毒进展缓慢，无明显自觉症状，且临床上同样症状的其他疾病较多，容易被忽视或误诊。 这提示我们必须重视开展脑脊液、心脏彩超、头颅MRI 等一系列检查，以排除神经梅毒、心血管梅毒及其他内脏梅毒［11］。

神经梅毒的发病原因及机理不明，早在20 世纪90 年代初期国外就有研究表明，早期梅毒病人脑脊液中可以找到TP。 Lukehart 等［12］研究发现，40 例早期梅毒病人中有12 例出现神经侵犯，而17 例潜伏梅毒病人中却无人出现神经侵犯，虽然神经侵犯可能是短暂的，但持续性的侵犯就可以引起病理变化从而导致病变。

神经梅毒的临床表现多样，早期神经梅毒通常表现为无症状性脑膜炎、脑膜弥漫性炎症、脑膜血管梅毒。 无症状性脑膜炎没有神经系统症状，仅有脑脊液细胞学变化，容易被忽视。 脑膜弥漫性炎症，典型的脑膜症状包括头痛、恶心、呕吐、颈部僵硬、畏光、颅神经损伤，可能还有癫痫发作。 脑膜血管梅毒是由于TP破坏血脑屏障进入中枢神经系统所致。 TP 随血流冲击附于血管内壁上，其表面的黏多糖酶与血管内皮细胞相黏附，分解血管内皮黏多糖，从而破坏神经间质的小血管内皮细胞。 血管被破坏后，局部缺血和梗死，炎性物质漏出血管，导致周围组织损伤，中枢神经系统受损。 脑膜血管梅毒表现为脑膜炎症，局部血栓形成导致动脉炎及脑梗死。 早期症状没有特异性，包括头痛、恶心、呕吐、眩晕、记忆障碍，后期根据血栓形成部位及相对应的脑功能不同，可以有不同的神经系统症状。累及脊髓血管可导致脑膜脊髓炎和痉挛性无力（尤其是下肢），感觉丧失和肌肉萎缩。 脑血管梅毒作为“模仿大师”，早期症状不典型，一定要注意和其他神经系统疾病相鉴别，如：（1）偏头痛，其特征是额颞部搏动样疼痛，可伴有恶心、呕吐、畏光、出汗等症状，需和神经梅毒的头痛相鉴别；（2）AD，以进行性认知功能障碍和行为损害为特征的中枢神经系统退行性病变，临床表现为记忆障碍、人格行为改变等，和早期神经梅毒表现相似，且老年人是AD 的高发人群，出现记忆障碍等情况，极易误诊；（3）脑梗死，老年人常患有高血压、高血脂、糖尿病，发生动脉粥样硬化性脑梗死概率较高。脑血管梅毒引起的动脉炎导致血管腔狭窄或闭塞，其发病症状与动脉硬化性脑梗死症状无明显差异，但是病因和治疗方案不同。 老年人脑梗死若缺乏明显动脉粥样硬化及心源性卒中等危险因素，需进行梅毒筛查甚至查脑脊液明确诊断。 晚期神经梅毒主要表现为麻痹性痴呆、脊髓痨。 麻痹性痴呆是一种额颞叶痴呆症，病人可出现各种精神症状，如：妄想、抑郁、躁狂、人格改变、进行性痴呆等。 Friedrich 等［13］回顾神经梅毒精神表现，通过和其他疾病精神症状进行比较后发现，30%的神经梅毒病人可无精神症状，70%的神经梅毒病人精神症状可以表现为认知障碍、行为改变、痴呆、抑郁、躁狂、有视觉或听觉幻觉、记忆力衰退等。 这些精神症状可能与梅毒和多巴胺影响N-甲基-D-天冬氨酸（N-methyl-D-aspartate，NMDA）和γ-氨基丁酸（γaminobutyric acid，GABA）通路有关，但目前尚无文献证实。 脊髓痨主要表现为步态共济失调，如：闭目难立征（两脚并拢闭着眼睛站立时跌倒或走向一边）和阿罗瞳孔（瞳孔对光反射消失，辐辏、调节反射正常）。Li 等［14］研究表明，年龄≥45 岁的病人神经梅毒的发病概率会增加，其原因可能是中老年人免疫抑制所致。研究者发现神经性梅毒病人脑脊液中以CD4＋T 细胞为主，血液和脑脊液中的调节性T 细胞（regulatory T cells，Tregs）在神经梅毒的发病机制起重要作用。 Shi等［15］的相关研究也得到了同样的结果，随着年龄的增长，Tregs 抑制减弱，导致TP 清除率受损，更容易引起神经梅毒。 意大利学者Drago 等［16］回顾了2010～2014年33 个不同国家137 篇关于神经梅毒的文献发现，神经梅毒病人中抑制全身免疫反应可能促进疾病向神经系统发展，然而不受控制的局部宿主免疫反应也会导致中枢神经系统损伤。

2.3 潜伏梅毒 老年梅毒中潜伏梅毒人数最多，统计表明其所占比例高于全人群梅毒病例中潜伏梅毒所占的比例［17］，这可能是因为老年病人较年轻病人更易因其他疾病至医院就诊。 Burton 等［18］的研究显示，老年人常因其他疾病住院、手术或定期体检发现患有潜伏梅毒。 王林娜等［19］对50 例老年梅毒进行回顾性分析，发现潜伏梅毒的发生率高达68%，分析其原因可能为：（1）病人在感染早期无意识应用各类抗菌药物治疗，对一部分梅毒螺旋体进行清除，但不规范或疗程较短，未能彻底治愈； （2）感染的梅毒螺旋体菌株类型毒性较弱； （3）合并有其他疾病而致症状混淆； （4）病人曾接受梅毒治疗，但因时间较长，病史有所遗漏；（5）病人机体免疫功能较差。 老年潜伏梅毒无明显临床症状却具有传染性，是非常重要的传染源，因此对于高危老年人群，进行梅毒血液筛查是必要的。

3 诊断

3.1 直接检测 一期梅毒病人可以取溃疡处分泌物行直接检测，包括：暗视野显微镜技术、荧光抗体染色、免疫组化及PCR。 然而，除了PCR，其他方法并不敏感，且需要新鲜皮损。 虽然PCR 技术目前仅用于实验室，但是Gayet-Ageron 等［20］一项系统回顾和荟萃分析表明，PCR 技术对梅毒的诊断比其他检查方式更加准确，对于难以诊断的老年梅毒病人也是一种不错的诊断方法。

3.2 梅毒血清学检测 血液检测是诊断梅毒的重要方法之一，目前大致分为非梅毒螺旋体抗原血清实验（nontreponemal tests，NTTs）和梅毒螺旋体抗原血清实验（treponemal tests，TTs）。 NTTs 包括：梅毒甲苯胺红不加热血清试验（toluidine red unheated serum test，TRUST）、快速血浆反应素试验（rapid plasma reagin test，RPR）、性病研究实验室玻片实验（venereal disease research laboratory，VDRL）等。 TTs 包括：梅毒酶联免疫吸附试验（treponema pallidum-ELISA，TP-ELISA）、梅毒螺旋体颗粒凝集试验（treponema pallidum particle agglutination，TPPA）等。 需要注意的是，Pastuszczak等［21］研究发现，老年人是免疫类疾病、恶性肿瘤、糖尿病、丙型肝炎等疾病的高发人群，因此TP-ELISA 和TPPA 假阳性率要高于青年病人。 陈利琼等［22］也得出同样的结论，145 例梅毒假阳性病人中，60 岁以上人群假阳性率最高，TP-ELISA 的假阳性率达1.38%。 专家指出，梅毒血清学试验阳性，只能说明所测标本中有抗类脂抗体或抗TP 抗体存在，不能作为感染梅毒螺旋体的绝对依据，阴性结果也不能排除，因此需要结合临床表现、详细病史，具体问题具体分析。

3.3 神经梅毒脑脊液检查 神经梅毒的诊断尚有争议，研究表明神经梅毒病人脑脊液中常有白细胞增多和蛋白浓度升高。 美国疾病控制和预防中心对神经梅毒的定义为：（1）梅毒任何阶段；（2）脑脊液VDRL 试验阳性。 VDRL 试验阳性是诊断神经梅毒的金标准，虽然其具有高度的特异性，但被认为灵敏度有限假阴性率偏高。 其他脑脊液检查如RPR、TPPA 对诊断神经梅毒均有不同的特异度和敏感度，可以结合临床进行判定。 有研究表明，脑脊液RPR 具有方便、性价比高的优势，甚至可以替代VDRL，但是否可以完全取代，还有待进一步的研究［23］。 一些分子学分析包括PCR 被证明可以有助于神经梅毒的诊断，尤其是合并艾滋病的病人［24］。 Marks 等［25］发现，PCR 对明确的神经梅毒的敏感性为40%～70%，特异性为60%～100%；最常用的PCR 检测靶点是TP47，总灵敏度为68%，特异度为91.9%。 与脑脊液血清学检测相比，PCR 的敏感性较低，但在缺乏明确的金标准的情况下可以进行进一步诊断。

3.4 MRI 梅毒对脑实质、脑膜及血管具有广泛损害。 神经梅毒的MRI 表现多样，无特异性，主要表现为继发性间质性水肿和感染相关的小血管缺血性疾病。 Bash 等［26］发现神经梅毒病人MRI 常有脑萎缩的表现，主要累及双侧额叶、顶叶及颞叶。 当出现脑膜炎时，可有脑膜局灶性或弥漫性增厚且明显强化，但因脑膜增厚，血管周围淋巴细胞浸润，渗出物较多，一般较少见。 脑血管病变原因主要是累及大、中动脉导致内膜增生，中膜变薄，外膜炎症和纤维化，累及小血管致内膜和外膜增厚，最终阻塞血管导致缺血和梗塞。 梅毒脑梗死表现为T2WI 呈对称或不对称大片状或斑片状脑实质高信号。 李洁等［27］研究指出，磁共振动脉自旋标记（arterial spin labelling，ASL）技术可以通过观察神经梅毒病人脑组织及治疗前后脑血流灌注存在的变化，从而帮助神经梅毒的早期诊断，辅助判断疗效，具有可重复、准确、无辐射等优点。

3.5 脑电图（electroencephalograph，EEG） EEG 检查简单易行，无创，性价比高，用于检查脑生物电活动，辅助了解脑功能的状态。 唐风云等［28］表示神经梅毒病人的EEG 可出现异常，虽然EEG 检查并无特异性，但是也能够在疾病的早期显示脑部损害，为诊断早期神经梅毒提供重要依据。 此外，EEG 检查还可以了解病情，判断预后，适合在临床推广。

4 治疗

对老年梅毒的治疗，注射苄星青霉素仍是首选方案，经济方便，治疗效果较好。 对青霉素过敏的病人，可以选用强力霉素或头孢曲松治疗，虽然头孢曲松过敏似乎更加常见。 唐云志等［29］认为苄星青霉素联合头孢曲松治疗老年隐性梅毒的效果明显高于单纯注射苄星青霉素，能够促进RPR 转阴。 Riedner 等［30］及Hook 等［31］的两项早期非洲研究表明，阿奇霉素对治疗梅毒也有不错的效果。 可惜的是，美国、欧洲和澳大利亚均发现对阿奇霉素耐药的梅毒菌株。 Zhou 等［32］对上海地区132 例梅毒病人进行梅毒螺旋体基因型分析后发现，目前流行的梅毒螺旋体中，有一种基因型突变（A2058G）的梅毒螺旋体，可以对大环内酯类和氮杂内酯类抗生素产生耐药性，因此可能出现阿奇霉素治疗无效。 我国还有一些研究表示，罗红霉素、米诺环素、头孢三嗪对治疗老年梅毒病人均有不错的疗效［33-36］。

老年梅毒病人的RPR 滴度下降，总体呈较慢且不易转阴的趋势。 虽然早期老年梅毒正规治疗后，RPR转阴率较高，但是老年潜伏梅毒即使经过正规治疗，RPR 转阴率仍低，且容易发生梅毒血清学固定［11］。梅毒血清固定形成的机制尚未完全清楚。 目前认为梅毒血清固定的形成可能与免疫感染机制（感染免疫、免疫抑制、自身免疫等）相关。 多国学者研究发现，梅毒螺旋体膜多肽抗原、脂蛋白及基因发生改变，导致螺旋体不能被机体免疫清除，可能会引起血清固定［37-38］。 还有一些研究发现，相较于正常人或者治疗后转阴的病人，血清固定病人会出现机体免疫异常，包括免疫失衡和细胞免疫抑制。 造成免疫异常的原因有：CD4＋T 细胞／CD8＋T 细胞比例失衡，Th1 型和Th2型细胞因子分泌紊乱，CD4＋CD25＋Treg 的比值上调，Treg 及Th17 细胞的平衡偏移，自然杀伤（NK）细胞数量下降等。 老年病人血清固定发生率高，治疗效果不理想，主要考虑可能和老年潜伏梅毒病人病程较长，错过最佳治疗时间，免疫系统反应差，及老年人的药代动力学特点相关［11］。

关于老年梅毒病人是否需要治疗，国内研究者有不同的意见。 王红枫等［39］认为排除既往感染梅毒且已正规诊治的情况，如果没有足够的证据排除现症梅毒，仍应按照梅毒来进行诊治以避免梅毒螺旋体进一步传播或对身体各器官的进一步侵害。 但是，陈虎根［40］认为，如果病人年龄较大（＞80 岁），否认不洁性生活史，梅毒螺旋体非特异性抗体滴度不高的情况下，可密切随访，需谨慎下诊断及进行治疗，以免给病人及家属带来精神负担。

5 总结

综上所述，对老年人群进行性知识普及是十分有必要的，对高危老年人群可以进行梅毒筛查。 此外，作为临床医生需要详细询问老年病人病史，必要时可以行血液检查，腰椎穿刺及各项检查，排除神经梅毒、心血管梅毒及其他内脏梅毒，以免误诊。 老年病人梅毒血清检查假阳性率高，诊断上需要仔细斟酌，切勿轻易诊断，给病人及家属造成心理上的恐慌。