骨钙素与衰老相关性疾病

邓慧

骨质疏松、肌少症、糖尿病、动脉粥样硬化（AS）、生殖功能下降、认知功能障碍等疾病的患病率均随着年龄的增长而增加，是衰老人群常同时患有的疾病，被称为衰老相关性疾病（ aging-related diseases，ARDs）［1］。 越来越多的研究表明，ARDs 之间有着千丝万缕的联系［2］，而骨钙素（osteocalcin，OCN）很有可能是发挥联系作用的因子之一。 本文就OCN 与以上疾病的相关性及可能的抗衰老机制进行综述。

1 OCN 概况

OCN 是人体内含量最多的非胶原骨基质蛋白，占人体蛋白成分的1% ～2%［3］。 OCN 由1 号染色体BGLAP 基因编码，经转录翻译而形成由49 个氨基酸残基组成的蛋白质，并在第17、21 和24 位各含有3 个依赖于维生素K、可以被羧化的γ-谷氨酸（γ-Gla）。 依据γ-Gla 羧化程度，OCN 可以分为羧化完全骨钙素（cOCN）和羧化不全骨钙素（ucOCN）。 cOCN 中羧化后的Gla 残基可以吸附钙离子（Ca2＋），易与羟磷灰石（HA）结合，从而发挥维持骨骼结构的作用［4］。 在酸性条件下，cOCN 脱羧转化为ucOCN 进入血液循环，ucOCN 可作用于多种组织器官，通过调节机体的糖、脂及能量代谢，发挥骨骼的内分泌作用［5］。

2 OCN 与ARDs

2.1 与骨质疏松的相关性 OCN 是骨基质的组成型蛋白质，在Ca2＋作用下，cOCN 第16～25 位氨基酸残基形成α螺旋，使得Gla 残基排列为同一方向，与HA 结合。 一般情况下，1 mg cOCN 约可以和17 mg HA 结合［6］。 未羧化的Gla 残基不能与Ca2＋结合，因此ucOCN 与HA 的亲和力明显降低，从而使得骨中HA沉积也增多，HA 结晶沉积在富含纤维状的胶原支架上，OCN 通过羧化与脱羧过程维持骨的正常矿化速度［3］。 随着研究的进展，既往认为仅由成骨细胞分泌的OCN，在体外培养实验中被证实，也可以由破骨细胞分泌［5］。 因此，OCN 可同时来源于骨形成和骨吸收，与骨质疏松的发生密切相关。

2.2 与肌少症的相关性 身体成分的改变是衰老的特征之一，包括肌肉质量的减少和肌肉力量的减弱。实验表明，暴露于幼鼠血液中的老龄肌肉，可恢复肌肉再生能力，提示血液循环中存在刺激肌肉合成的因子［7］。 也有研究表明，运动时升高的OCN 有助于肌肉力量的提高［8］。 Mera 等［9］在低OCN 水平的9 月龄野生型（WT） 小鼠中，由皮下渗透微型泵持续泵入ucOCN（90 ng／h），通过28 d 的慢性递送，发现可显著提高ucOCN 水平的同时，也显著提高10 月龄WT 小鼠肌肉量。 机制研究发现，ucOCN 通过与老年小鼠肌纤维中的G 蛋白偶联受体6α（GPCR6α）结合，促进肌管中的蛋白质合成而提高肌肉含量。 这些研究结果表明，外源性ucOCN 具有增加老年小鼠肌肉含量的能力，由此提示：OCN 可能成为治疗肌少症的候选药物。

2.3 与认知功能障碍的相关性 认知功能障碍的患病率随着年龄的增长而增加。 骨质疏松可增加轻度认知功能障碍发展为AD 的速度，提示骨代谢与认知功能存在相关性［10］。 动物实验表明，在胚胎时期，母体来源的OCN 即可穿过胎盘、到达发育中的大脑，从而有利于海马的发育［11］。 在成年动物中，OCN 则可以穿过血脑屏障，调节各种神经递质的合成，从而发挥减少焦虑的作用，并有利于空间学习和记忆［12］。 因此，OCN 对认知功能具有调节作用。 随着年龄的增长，其在循环中水平降低，提示OCN 可能是一种能够防止与年龄增长相关的认知功能减退的抗衰老因子。

2.4 与生殖功能减退的相关性 睾酮水平的下降是男性生殖衰老的标志。 2011 年，Oury 等［13］发现，敲除了OCN 基因的雄性小鼠，睾丸重量变轻、精子数目减少、生殖能力明显下降，提示OCN 可以影响睾酮的合成。 机制研究发现，OCN 通过环磷腺苷效应元件结合蛋白（CREB）而调节睾酮合成所需要的酶。 2014 年，Oury 等［14］又报道，睾丸间质细胞中的GPCR6α可与ucOCN 结合，并向下游转录效应因子进行相应的信号传递，以此来促进睾酮的合成。 因此，低OCN 可引起低睾酮水平，与男性生殖衰老发生相关。

2.5 与AS 的相关性 通常认为AS 是血管衰老的表现，而血管钙化则是AS 的表现形式之一。 在一项关于亚洲女性主动脉钙化、骨密度和OCN 关系的研究中，OCN 与 动 脉 钙 化 呈 负 相 关［15］。 Ogawa-Furuya等［16］报道，ucOCN 水平与男性腹主动脉钙化评分呈反比。 Bini 等［17］研究发现，血管钙化过程与成骨样表达基本一致，OCN 通过结合钙磷抑制其在血管壁沉积，从而延缓了血管钙化，对AS 起负性调控作用。 另外，多项临床研究分别得出OCN 与外周血管［18］、心血管系统［19］以及脑血管病变［20］呈负相关。 因此，OCN 可能具备改善AS、延缓血管衰老的作用。

3 OCN 抗衰老作用的可能机制

3.1 改善炎症因子水平 炎性衰老是指在衰老过程中伴随的低级别炎症反应状态［21］，炎症因子通过多种机制与ARDs 的发生发展密切相关。 我国学者报道，高脂喂养小鼠可引起其体内炎症因子水平的升高及血管内皮细胞的损伤，而向其体内注射OCN 后，多种炎症因子如TNF-α、IL-1 和IL-12 水平均明显降低，提示OCN 具有改善炎症因子水平的作用［22］。 而在众多的衰老相关分泌表型（SASP）中， IL-1 为主要促炎因子之一［23］。 因此，OCN 可能通过降低IL-1 水平而发挥抗炎性衰老的作用。

3.2 改善血糖水平 晚期糖基化终末产物（AGEs）是由葡萄糖与蛋白质、脂类、核酸等大分子中的游离氨基发生反应而形成的，高血糖会引起AGEs 水平的升高。Konora 等［25］研究发现，AGEs 水平随着衰老而在细胞内逐步增加，AGEs 与蛋白质的交联则被认为会加速人体的衰老，并导致许多慢性退化型疾病的发生［26］。因此，降低AGEs 水平，可以改善机体的衰老状态。OCN 可以通过结合胰岛B 细胞膜上GPRC6α，从而促进胰岛B 细胞增生［27］；还可以抑制胰岛B 细胞膜上电压门控钾通道而增加葡萄糖刺激的胰岛素分泌［28］，由此发挥降低血糖、减少AGEs 产生的作用。 此外，ucOCN 与小肠内分泌细胞STC-1 细胞膜上GPRC6α受体结合，促进胰高血糖素样肽-1（GLP-1） 表达，而间接改善AGEs 水平［29］。 在脂肪细胞中，ucOCN 可以增加葡萄糖转运体4（GLUT4）的表达，并抑制TNF-α水平、改善脂肪细胞胰岛素抵抗［30］，而减少AGEs 的产生。 因此，OCN 通过促进胰岛素分泌、改善胰岛素抵抗而降低血糖与AGEs 水平，是其抗衰老作用的机制之一。

3.3 与能量代谢的相关性 多项研究证实，OCN 可作用于脂肪组织促进脂联素［31-32］与瘦素［33］的分泌。脂联素已被证实可以通过与脂联素受体结合，激活AMPK-SIRT1 和PPAR 通路，从而发挥抗衰老、延长寿命的作用［4］；瘦素不仅可以激活AMPK 通路［34］，还能抑制脂肪合成、改善代谢综合征以及延长寿命，是抗衰老的一个重要的神经内分泌调节因子［35］。 因此，OCN对能量代谢的调控因子脂联素与瘦素水平的调节，是其抗衰老作用的另一机制。

3.4 改善一氧化氮（NO）水平 动物研究发现，OCN通过磷酸化内皮型一氧化氮合酶（eNOS）的Ser-1177位点，从而增强eNOS 的活性［22］。 eNOS 是NO 生物合成的关键酶，在机体各组织细胞中普遍存在。 有研究报道，与青年组相比，衰老组中枢神经系统、呼吸系统、心血管系统、内分泌系统、生殖系统组织中NO 水平和eNOS 活性均降低，而提高组织中NO 水平和NOS 活性则可以延缓衰老［36］。 因此，OCN 对eNOs 与NO 水平的改善，是其发挥抗衰老作用的一种可能机制。

4 结语

衰老是一个多因素参与的过程。 我们期望某种单一因子可以通过调控多个生理过程来实现抗衰老作用，OCN 则是具备这种可能性的抗衰老因子。 而关于OCN 与衰老的相关性，目前尚无研究报道。 本文就OCN 与ARDs 的关系以及OCN 可能的抗衰老机制进行了总结与阐述，具体机制还需要更多的试验研究佐证。