带状疱疹后遗神经痛治疗研究进展

李育婷 李业贤 郭姝婧 李艳佳 张国强

1 引言

带状疱疹（herpeszoster，HZ）是由潜伏的水痘-带状疱疹病毒（varicella-zoster virus，VZV）再激活引起的，多发生于免疫力低下人群，尤其是老年人。 VZV初次感染人体后临床上表现为水痘或呈隐匿性感染，并潜伏于脊髓背根神经节、颅脑感觉神经节或肠道神经元。 大约25%的病人出现HZ 相关并发症，其中最常见的是带状疱疹后遗神经痛（ post-herpetic neuralgia， PHN）［1］，我国定义为HZ 皮损愈合后持续至少1 个月的疼痛［2］，但国际上最常用的定义即HZ皮疹出现后持续至少3 个月的疼痛［3］。 PHN 的发病机制目前尚不明确，神经可塑性是其产生的基础，其机制可能包括：外周敏化、中枢敏化、炎性反应、传入阻滞、交感神经功能异常等［4］。 PHN 在许多老年人中表现为单侧皮肤神经痛，通常涉及一种或多种类型的疼痛：自发性疼痛、烧灼样疼痛、刀割样疼痛、异常性疼痛和痛觉过敏。 受累部位的疼痛可能持续数月或数年并严重降低病人的生活质量。

2 治疗

PHN 治疗仍存在困难，大多数以促进损伤神经修复和功能调整为主，药物治疗是最基本和最常用的方法，一般遵循原则：早期、足量、足疗程及联合治疗［2］。非药物治疗主要包括神经阻滞和脉冲射频治疗，但疗效差异性大。

2.1 系统药物治疗

2.1.1 抗惊厥药：属于一线治疗药物，第二代抗惊厥药（普瑞巴林和加巴喷丁）与第一代抗惊厥药（卡马西平和丙戊酸）相比，安全且耐受性更好，他们作用于电压门控钙通道的α-2δ亚基，从而减少包括谷氨酸在内的兴奋性神经递质的释放。 老年病人因合并有其他系统疾病治疗更复杂，每日多次给药和不良事件的高发生率可能限制许多药物的选择。 Gupta 等［5］研究显示，新型加巴喷丁缓释剂的耐受性以及不良反应的发生率似乎与年龄没有相关性，可用于年龄≥75 岁的病人。 衰老与药代动力学和药效学变化密切相关，肾功能尤其受到衰老的影响，普瑞巴林和加巴喷丁等经肾脏排泄药物必须在肾功能不全病人中调整剂量。 接受加巴喷丁治疗的病人有嗜睡、头晕、外周性水肿、共济失调和头痛等不良反应［6-7］，但这些不良反应通常是短暂的。

2.1.2 三环类抗抑郁药（TCAs）：属于一线治疗药物，叔胺（阿米替林）和仲胺（去甲替林和地昔帕明）能有效缓解PHN。 已证明TCAs 通过禁止突触前神经末梢重新摄取5-羟色胺和去甲肾上腺素并阻断钠通道而发挥镇痛作用。 Collins 等［8］系统回顾了3 项临床试验，共108 例病人， 其中2 项试验使用阿米替林， 1 项使用地昔帕明，结果显示试验组疼痛减轻的病人超过50%， 而对照组仅为4 %～6 %，表明2 种抗抑郁药对PHN 有明显镇痛作用。 TCAs 经常引起抗胆碱不良反应，例如口干、胃肠不适、便秘、尿潴留、恶心、呕吐、视力模糊和直立性低血压，还会导致致命性心律失常，例如QT 间期延长，尖端扭转型室性心动过速以及传导异常病人的心脏骤停［9］。 因此，建议老年病人和有心血管疾病或低钾血症病史的病人使用TCAs 治疗之前检查基线心电图。 低剂量的TCAs 不良反应不太明显，因此，建议在睡前以10 mg 的低剂量开始，每周逐渐滴定至50 ～100 mg／d 的目标剂量。 由于与阿米替林相比，去甲替林和地昔帕明似乎具有更好的耐受性，因此更适用于老年病人［10］。

2.1.3 阿片类镇痛药：属于二线治疗药物，常用药物有吗啡、羟考酮和芬太尼等。 从历史上看，阿片类药物在神经病理性疼痛治疗中的作用值得商榷，然而许多临床研究已证明，阿片类药物能有效改善PHN［11］，Raja 等［12］进行的随机对照临床试验（RCT）中，与安慰剂相比，阿片类药物显著降低了PHN 病人的疼痛（疼痛缓解率分别为11.2%和38.2%）。 治疗应从小剂量开始，定期评估疗效和安全性；一旦治疗无效，应立即停药［13］，一般使用不超过8 周［2］。 阿片类药物治疗有诸多不良反应，包括恶心、瘙痒、头晕、镇静和便秘，除便秘外，其他不良反应都是短暂的。 因此，在使用阿片类药物时，尤其是老年病人应积极预防便秘。

2.1.4 曲马多：属于二线治疗药物，曲马多是人工合成的可待因的4-苯基-哌啶类似物，充当μ-阿片受体激动剂和5-羟色胺、去甲肾上腺素再摄取抑制剂。 因此，他具有阿片样物质和TCAs 的特性。 在随机双盲试验中，曲马多缓解PHN 病人至少50%疼痛强度的比例为53%，而对照组为30%［14］。 其疗效弱于强阿片类药物，而耐受性优于强阿片类药物［11］。 不良反应与剂量相关，包括恶心、头晕、便秘、嗜睡和头痛［15］。 曲马多与选择性5-羟色胺再摄取抑制剂或选择性单胺氧化酶抑制剂同时使用可导致5-羟色胺综合征或癫痫发作［10］。

2.2 外用药物治疗

2.2.1 5%利多卡因贴剂：属于一线治疗药物，利多卡因抑制钠离子通道，阻断痛觉感受器，降低PHN 病人异常疼痛。 其作用长达12 h［16］，而不会引起局部麻醉。 此外，贴剂可避免疼痛部位的机械刺激，局部使用低浓度利多卡因可减少药物吸收，具有良好的安全性和耐受性。 Navez 等［17］进行的系统评价显示，与全身镇痛药普瑞巴林相比，2 种治疗方法在PHN 疼痛缓解方面疗效相当，但5%利多卡因贴剂治疗的不良反应发生率更低。 以上2 种联合使用可以有效缓解疼痛［18-19］，因利多卡因贴剂长期外用有效，病人耐受性和依从性更好，特别适合老年病人。 接受利多卡因贴剂治疗的一小部分病人报告了轻度至中度局部皮肤反应，包括超敏反应、红斑、刺激、瘙痒、感觉异常和皮疹，停止使用即可缓解。

2.2.2 辣椒素：属于二线治疗药物，辣椒素是从辣椒中提取的生物碱，充当了传入感受器终端的瞬时受体电位香草Ⅰ型受体（TRPV1）的激动剂。 常用外用剂型为0.075%辣椒素霜或8%辣椒素贴。 重复使用辣椒素会导致P 物质和其他神经肽从无髓鞘C 纤维中耗尽，从而发挥镇痛效果。 辣椒素通常因其诱发的刺激感和烧灼感而受限制，特别是在患有严重异常性疼痛的病人中，因此建议先用局部麻醉剂预处理30 ～90 min 后再使用辣椒素［20-21］。

2.3 其他药物治疗 尽管经过数十年的研究，在首次出现皮疹时即使用抗病毒药来降低PHN 的发病率的证据仍是不足的［22］，Chen 等［23］进行的RCT 证明抗病毒药不能降低PHN 的发病率。 糖皮质激素通常用于治疗HZ，口服或静脉注射可显著减轻HZ 疼痛，对预防PHN 无效［24］。 选择性5-羟色胺和去甲肾上腺素再摄取抑制剂（度洛西汀和文拉法辛）可用于治疗PHN，这些药物已证明对神经性疼痛有镇痛作用［20］。

2.4 微创介入治疗

2.4.1 神经阻滞：近年来神经阻滞疗法在PHN 治疗方面受到重视，包括硬膜外阻滞、交感神经阻滞、神经丛阻滞、神经干阻滞和局部神经阻滞等，以短暂阻断神经传导功能，既能达到治疗作用，又对神经无损伤［25］。神经阻滞减轻了PHN 及持续时间，头面部HZ 根据具体部位可选择三叉神经阻滞、星状神经节阻滞（SGB）、枕神经阻滞等。 躯干、四肢HZ 可选择硬膜外阻滞、椎旁神经阻滞等。 连续硬膜外阻滞可有效治疗顽固性PHN，能将药物持续注入病变神经支配区，药物浓度波动小，能及时、有效持续镇痛［26］。 Kumar等［27］研究证明硬膜外阻滞对PHN 的治疗有效，但交感神经阻滞仍需要RCT 进一步验证。

2.4.2 神经毁损术：以手术、物理或化学方法不可逆破坏交感神经以永久性阻断神经传导功能而达到镇痛目的，包括选择性交感神经切断术、射频热凝术、液氮冷冻术、局部注射药物等。 神经毁损为不可逆的治疗，可能产生其所支配区域的感觉麻木甚至肌力下降等并发症，应严格掌握适应证，并取得病人的知情同意［28］。

2.4.3 鞘内药物输注治疗：通过直接注射或在病人体内埋藏药物输注泵， 将泵内的药物输注到病人的蛛网膜下腔， 作用于脊髓或中枢相应的位点， 阻断疼痛信号向中枢传递， 使疼痛信号无法到达大脑皮层， 从而达到控制疼痛的目的［2］。 常见的药物包括局麻药、阿片类药物和糖皮质激素等。 Kotani 等［29］研究显示鞘内注射糖皮质激素能有效缓解PHN，但该技术增加了黏连性蛛网膜炎、真菌性脑膜炎的风险。

2.4.4 脉冲射频：具有定位准确、破坏程度低、毁损范围可控，并发症少等优点，近年来用于PHN 治疗。 在不损伤组织的情况下向神经组织提供短时间的射频电流，具有480 ms 的脉冲间歇期，因脉冲扩散使得电极所产生的温度不超过42℃，该温度不会引起神经损伤，因此避免了诸如感觉减退、感觉异常和运动障碍等并发症。 Ding 等［30］进行的RCT 中试验组为CT 引导下星状神经节脉冲射频（SG-P），对照组为SG-B，术后2 组VAS 均下降，SG-P 组总有效率高于SG-B 组（P＜0.05）。 Yeh 等［31］动物实验结果表明，早期使用脉冲射频可更持久、有效地抑制痛觉超敏的神经通路。

2.4.5 神经电刺激：该技术通过微创，皮下放置电极在目标区域施加永久性电刺激，包括脊髓电刺激（SCS）、外周神经电刺激（ PNS） 、经皮神经电刺激（TENS） 等，可以在有限的目标区域内通过降低外周和中枢神经敏感化、调节神经可塑性、增加内源性镇痛因子而缓解疼痛。 这种治疗的成功可归因于皮内受体和神经元激活以及生理性顺行传导，此方法不会刺激运动纤维，因此不会产生强直的肌肉痉挛［32］。

2.4.6 臭氧（O3）注射：O3是由3 个氧原子组成的分子，在常温下具有高能量，快速且自发地分解成氧气（O2）和单个氧原子（O），具有很强的氧化性。 常用治疗方法包括皮内O3注射，O3椎间孔注射，O3混合自体血回输，O3联合椎旁神经阻滞，O3联合脉冲射频等［33］。治疗PHN 可能与以下机制有关：（1）O3具有很强的杀菌作用［34］；（2）O3能增加红细胞的携氧能力，增加细胞和组织的供氧，改善受损神经和皮肤组织中的微循环，促进局部神经和组织的修复；（3）O3与血液混合可产生过氧化氢（H2O2），作为重要信使激活人体免疫系统，诱导IL、IFN 及其他细胞因子的产生，激活和调节免疫系统的功能［35］；（4）O3自血疗法可以给人带来愉悦的感觉，缓解病人的疲劳和抑郁［36］。 临床中O3治疗仍存在一些并发症如头痛、颅内积气和呼吸心跳骤停［37-38］。 王家双等［39］曾统计30 例PHN 住院病人，结果提示以O3介入为主的规范化治疗可72 h 内快速控制剧烈疼痛，5 年随访期间疼痛程度及VAS 无明显波动，可一定程度上提高病人生活质量。

2.4.7 肉毒杆菌毒素注射：使用肉毒杆菌毒素治疗PHN 有很好的疗效，几乎没有不良反应，特别是对止痛药反应不佳的病人［40］。 动物研究表明肉毒杆菌毒素A 的镇痛作用有几种可能的作用机制［41］：（1）抑制运动和感觉神经元释放疼痛介质（P 物质、谷氨酸），阻断降钙素基因相关肽和其他神经肽的释放；（2）抑制神经递质释放来减少慢性炎症和急性损伤；（3）使中枢神经系统神经元中钠通道失活。 Meta 分析表明超声引导下周围神经注射肉毒杆菌毒素A 治疗顽固性PHN 具有很好的疗效［42］。 Apalla 等［43］在皮疹区域真皮深层注射肉毒杆菌毒素A 进行临床分组研究，试验组15 例病人中13 例VAS 评分明显降低，睡眠质量明显提高，并在观察的16 周内维持稳定。

2.5 物理治疗 临床上常用的有液氮喷雾治疗、红光治疗、半导体激光治疗、微波治疗、窄谱中波紫外线、威伐光、MORA-Color 生物物理治疗仪等。 光疗能使细胞吸收光能并在局部产热，使患区血供增加，促进细胞代谢，有效缓解疼痛。

2.6 心理治疗 大多数PHN 病人伴有焦虑、抑郁，甚至自杀倾向等心理障碍。 焦虑、抑郁等不良情绪又可加重疼痛，造成恶性循环，应辅以心理治疗，包括心理暗示、行为调整、分散注意力等。

3 总结

目前仍缺乏治愈PHN 的手段，治疗的主要目的是缓解疼痛和提高生活质量。 随着近些年对神经病理性疼痛的深入研究，新型治疗药物的开发与应用可能会成为PHN 治疗的一个重点研究方向。 PHN 的诊断及治疗尚需皮肤科、疼痛科、中医科、心理科等多学科协作建立临床路径，制定更有效、安全和规范的诊疗方案，以提高诊治效率。 HZ 疫苗接种可能是未来预防和减少HZ 和PHN 发病率的最佳选择。