血栓调节蛋白与老年急性冠脉综合征病人PCI术后主要心血管不良事件的相关性探讨

王燕英 陈海荣 李名兰

急性冠脉综合征（ACS）是动脉粥样硬化、炎症、凝血和纤溶系统等相互作用的病理状态［1］。 临床研究表明：内皮功能障碍可能在血管硬化的进展中起作用，血浆内皮生物标志物水平可预测首次心血管事件的风险［2］。 经皮冠状动脉介入治疗（PCI）联合球囊血管成形术和冠状动脉支架植入术对ACS 病人预防不良心脏事件有重要意义［3］，也改善了ACS 病人的预后，缩短了住院时间［4］。 然而，使用导管的冠状动脉介入治疗本身可能与动脉损伤和伴随的内皮功能障碍有关［5］，但是动脉粥样硬化相关标志物在PCI 术后二次不良事件中的临床意义尚不完全清楚。 本研究旨在探讨老年ACS 病人PCI 术后近期预后相关的生物标志物的临床意义。

1 资料与方法

1.1 研究对象 选择2014 年11 月至2017 年11月期间因诊断为ACS 而入院的500 例＞60 岁的病人。 心肌梗死及不稳定型心绞痛（UAP）的诊断均依据“急性ST 段抬高型心肌梗死诊断和治疗指南（2015）［6］”和“非ST 段抬高型急性冠状动脉综合征诊断和治疗指南（2016）［7］”。 病人接受急诊冠状动脉造影并通过直接PCI 进行成功的再灌注治疗。 本研究的排除标准如下：入院时心跳停止；肾功能不全而需要透析；住院治疗后30 d 内死亡；冠脉造影提示血管狭窄＜70%；未签署知情同意书的病人。

1.2 血液标本收集 动脉粥样硬化血栓形成相关的生物标志物主要是内皮标志物：血栓调节蛋白（TM）、CRP、D-二聚体、凝血酶原片段F1＋2（F1＋2）、和纤溶酶原激活物抑制剂-1（PAI-1）。 PCI 在肝素（3000 ～10、000 U）的静脉内给药下进行，目的是凝血时间≥250 s。 在介入后1 h 内从动脉鞘获得血清生物标志物，装入含有3.2%柠檬酸钠的收集管，然后分装到其他管中，再细分大约2 mL 的体积，用于测定D-二聚体、TM、F1＋2 和PAI-1。 用酶免疫夹心法测定血浆TM和F1＋2 的浓度。 用乳胶凝集法测定血浆D-二聚体和PAI-1 的浓度。

1.3 研究终点 研究终点为主要不良心脏事件（MACE）。 MACE 包括任何原因造成的死亡，复发性心肌梗死，重复血运重建，手术血运重建，致命性心律失常，入院治疗的心力衰竭（HF）和卒中。 计划外重复血运重建是指有心肌缺血的症状和辅助检查支持的，而需要重复PCI 或冠状动脉旁路移植（CABG）。HF 再入院定义为：需要入院治疗的HF 症状恶化。从病历记录或者电话随访中收集MACE 的后续数据。

1.4 统计学分析 计量资料采用均数±标准差（±s）表示，并根据他们的分布使用Student'st检验或Wilcoxon秩和检验进行组间比较。 分类变量以百分比表示，并用卡方检验进行组间比较。 通过ROC 曲线计算最佳截点值，将连续变量转换为分类变量。 采用Logistic 回归分析获取OR及其95%CI，以分析独立的预后影响因素。 使用JMP12.0 进行统计学分析。P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 ACS 病人的特点 在500 例ACS-PCI 术后病人中，排除100 例病人，分别为心肺骤停39 例，肾脏功能障碍40 例，院内死亡21 例。 400 例入选病人的随访时间为3～1894 d，平均（813.9±474.8）d。

2.2 临床资料与MACE 的关系 共有112 例病人发生MACE，其中12 例死亡（5 例心血管事件，5 例恶性肿瘤，1 例感染，1 例自杀），发生时间平均为术后（365.9±254.0）d；5 例心肌梗死，发生时间平均为术后（210.4±147.6）d；43 例稳定型心绞痛无计划重复血管重建， 发生时间平均为术后（307.0±289.8）d；3 例手术血管重建，发生时间平均为术后（54.0±34.6）d。 致死性心律失常2 例，发生时间平均为术后（269.5±181.7）d；心衰32 例，发生时间平均为术后（241.8±248.3）d；卒中15 例，发生时间平均为术后（166.6±319.3）d。 大多数病人的ACS 发生在术后1 年内，平均（264.1±271.9）d。 与无MACE 组相比，MACE 组的病人年龄更大，DM、既往心肌梗死、心房颤动、CABG、PCI、HF 和卒中的发病率更高，支架内再狭窄的发生率更高，袢利尿剂使用率更高，BMP、HbA1c、D-二聚体、F1＋2、TM 水平更高，LVEF、肌酐清除率和LDL-C水平更低。 见表1。

2.3 多因素回归分析 对单变量分析中显示与MACE 显著相关的变量纳入到多因素Logistic 回归分析中，多因素回归分析中下列变量与MACE 显著相 关：LVEF ≤50% （OR＝2. 14，95%CI：1. 14 ～3. 99），BNP ≥116. 3 pg／mL（OR＝2. 31，95%CI：1. 25 ～4. 33），HbA1c≥6. 1%（OR＝2. 18，95%CI：1. 21 ～3. 96），TM ≥3. 7 FU／mL（OR＝2. 70，95%CI：1. 36 ～5. 33）。 见表2。

表1 随访期间2 组病人群体的基线特征

表2 多因素Logistic 回归分析结果

3 讨论

本研究结果表明，在老年ACS 病人PCI 后，升高的TM 水平也与MACE 密切相关，TM 可预测PCI 病人纤维蛋白溶解活性受损和血小板活化情况。

PCI 治疗过程中球囊扩张和支架置入可能会进一步损伤内皮功能障碍的血管［8］，因此本研究评估了PCI 术后发生二次血管事件的风险。 关于内皮生物标志物与PCI 再灌注后病人预后之间关系的报道很少。Gori 等［9］推测流式介导的扩张受损（FMD）可独立预测接受PCI 的病人支架内再狭窄的发生率。 Walker等［10］报道了外周动脉张力测定在初级和二级冠心病预防中的预后价值。 TM 是一种在内皮细胞表面表达的跨膜糖蛋白，影响血栓形成和炎性因子的渗出，更是内皮功能的敏感标志物。 在本研究中，血清TM 是ACS 病人PCI 术后MACE 的有力预测因子。 当微血管壁受损和破坏时，TM 可被内皮细胞中的蛋白酶降解并释放到血液中［11］，并通过在血管平滑肌细胞中的促有丝分裂活性促进动脉粥样硬化形成。 Singh 等［12］报道，重组TM 通过凝血酶结合能力减少动脉粥样硬化病变和新内膜形成。 此结论也支持本研究结果，即TM 的高水平与PCI 后ACS 病人的二次血管事件有关。

El-Menyar 等［13］发现，在血管成形术后再狭窄病人中表现出较高水平的TM。 他们提出：纤维蛋白溶解受损可能在再狭窄的发病机制中发挥作用。 与本研究纳入的无MACE 病人相比，MACE 病人具有更高水平的D-二聚体和F1＋2。 高血压和高纤维蛋白溶解可能与ACS 病人PCI 后的MACE 相关。 虽然抗凝剂和他汀类药物对凝血和纤溶系统有影响，但在本研究中没有发现这些药物对MACE 的影响。 在多因素回归分析中，BNP 升高、LVEF 降低和HbA1c 升高也是MACE 的敏感预测因子。

总而言之，在老年ACS 病人PCI 后，TM 水平与MACE 的发生独立相关。 TM 可能是老年ACS 病人PCI 后短期发生继发事件的预测因素。