糖皮质激素辅助治疗社区获得性肺炎最新研究进展

张艳艳 崔曼曼 唐超

呼吸道感染是全球死亡率仅次于心血管疾病和脑血管疾病的第三大原因[1]。社区获得性肺炎(Community Acquired Pneumonia，CAP)是指在医院外罹患的感染性肺实质炎症，包括具有明确潜伏感染在入院后于潜伏期内发病的肺炎[2]。尽管在病原体检测、抗菌治疗和生命支持方面取得了进步，但在过去几十年CAP病死率并没有明显降低。我国肺炎死亡率约为1746/10万，其中重症CAP的死亡率可达20%至50%[3]。糖皮质激素(GC)辅助治疗CAP受到越来越多的关注。但激素在肺炎中的应用尚存在争议，现对近几年糖皮质激素辅助治疗成人CAP的研究进展作一综述。

CAP的炎症反应和糖皮质激素的抗炎作用

病原体侵入肺部引起炎症反应，细胞因子的释放和由此产生的免疫反应是宿主抵御感染所必需的。然而，过多释放细胞因子是有害的，会导致肺部炎症的增加、脓毒症和急性呼吸窘迫综合征[4]。糖皮质激素具有显著的抗炎作用。糖皮质激素对CAP有益的可能机制：一种机制是减少细胞因子的释放，从而减少局部炎症[5]；另一个可能作用是减轻赫氏样反应，被认为与其在脑膜炎球菌性脑膜炎中的作用相似[6]。还有研究表明，过度炎症反应时，部分重症CAP患者下丘脑-垂体-肾上腺(HPA)轴功能障碍，糖皮质激素分泌不足，没有足够的抗炎细胞因子去平衡炎性细胞因子，这种现象被称为危重症疾病相关性皮质类固醇激素缺乏症(CIRCI)，此时补充糖皮质激素有助于增强抗炎效果[7]。

糖皮质激素治疗CAP的研究

一、糖皮质激素治疗重症CAP的研究

重症CAP患者死亡率较高，自抗生素问世以来，没有任何干预措施显示出可显著提高CAP患者的生存率。糖皮质激素可作为重症CAP的辅助用药[2]。但应用糖皮质激素可能会导致严重的副作用，如二重感染、上消化道出血、高血糖等。因此，全身性应用糖皮质激素能否改善重症CAP患者的预后和安全性，成为目前最具争议的话题。

近期，Torres等人对重症CAP患者进行了多中心、随机、双盲、安慰剂对照试验，并在3家西班牙教学医院进行了高炎症反应实验(CRP> 150 mg/L)，结果表明短期使用甲强龙(1mg/kg/d，5d)可减少重症CAP患者的治疗失败，降低炎症反应。甲强龙辅助治疗对患者住院死亡率无明显影响，两组之间高血糖发生率无统计学意义[8]。重症CAP多需要联合抗生素治疗，糖皮质激素和大环内酯类药物均有免疫调节作用，两则联合是否对治疗重症CAP效果更佳？Ceccato等人纳入106例患者按抗菌药物治疗组合(β-内酰胺+大环内酯或β-内酰胺+氟喹诺酮)和皮质类固醇(甲强龙0.5mg/kg/d)组合(安慰剂或皮质激素)分为4组。结果却表明，与其他组合相比，糖皮质激素和大环内酯联合治疗对重症CAP患者的主要临床疗效(治疗失败及住院死亡率)无显著性影响[9]。

以上两项研究结果不一致。Stern等人纳入了 13 项(n=1954)关于糖皮质激素治疗成人CAP的随机对照试验(RCT)进行系统性分析显示，糖皮质激素显著降低成人重症CAP的死亡率(RR 0.58，95%CI0.40至0.84；中等质量证据)，患者的早期临床失败率(定义为任何原因的死亡、影像学进展或第5～8天的临床不稳定)显著降低(RR为0.32，95%CI为0.15～0.7；高质量的证据)。糖皮质激素缩短了临床治愈的时间、住院时间和重症监护病房入住时间，降低肺炎相关并发症(包括呼吸衰竭和休克)的发生率。糖皮质激素辅助治疗与高血糖相关，但与对照组相比，在其他不良事件或继发感染方面无显着差异(RR 1.19，95%CI0.73～1.93)[10]。这与近期的一篇临床研究结果相符，不同的是该研究认为糖皮质激素辅助治疗CAP对血糖无显著影响[11]。另外，Jiang等人系统地回顾了过去15年有关全身性应用糖皮质激素辅助治疗重症CAP的文献和Meta分析。共纳入665名患者，包括10个随机对照试验。结果亦显示糖皮质激素辅助治疗可以降低死亡率和严重并发症(脓毒性休克的发生率和机械通气的需要)。但糖皮质激素与二重感染风险增加相关，在上消化道出血、高血糖风险方面没有统计学上的显著差异[12]。

其他研究亦发现糖皮质激素可降低重症CAP患者的死亡率。Huang等进一步亚组分析显示，药物类型改变了激素对死亡率的影响：强的松龙或甲强龙治疗降低总死亡率(OR0.37，95%CI0.19～0.72)，而氢化可的松治疗没有降低死亡率(OR0.90，95%CI0.54～1.49)。糖皮质激素组机械通气需求有下降趋势(OR0.53，95%CI0.28～1.02；P = 0.06)。此外，该分析表明短期应用糖皮质激素治疗不会增加不良事件的风险[13]。

CAP患者中合并淋巴细胞减少症死亡率较高。最近Torres等人进行了一项析因分析RCT，结果显示重症CAP患者对激素的治疗反应(通过检测CRP水平)可能因淋巴细胞计数不同而不同；与淋巴细胞减少症患者相比，非淋巴细胞减少症患者接受糖皮质激素治疗后第3天CRP下降更明显；糖皮质激素治疗后第3天淋巴细胞计数增加而非减少，这可能由于细胞凋亡或早期循环淋巴细胞再分布所致[14]。未来需要更多的研究探讨哪些CAP患者激素治疗更有益。

二、糖皮质激素治疗非重症CAP的研究

上述研究支持糖皮质激素辅助治疗重症CAP，认为可缩短临床稳定时间及住院时间，降低重症CAP的死亡率(与激素类型有关)，减少并发症发生率。但激素治疗可能与高血糖、二重感染相关。激素常规应用于重症CAP患者尚需要多中心大样本前瞻性RCT进一步研究。关于糖皮质激素治疗非重症社区获得性肺炎目前争议较大。

Gómez等人进行了一项前瞻性研究，从诊断到抗生素治疗结束时接受糖皮质激素治疗的患者分为Ⅰ组，未用糖皮质激素者为Ⅱ组，比较发现早期使用激素联合抗生素治疗，使住院时间缩短3天和住院费用减少，与较高住院费用有关的独立危险因素是慢性阻塞性肺疾病(COPD)[15]。Pliakos等人比较了使用糖皮质激素+抗生素与安慰剂+抗生素治疗CAP的成本-效益，结果显示糖皮质激素+抗生素的使用是一种具有成本效益的策略，并可以节省大量医疗费用，尤其是在重症CAP(肺炎严重性指数Ⅳ/Ⅴ级)的患者中[16]。这两项研究与之前“柳叶刀”上发表的有关激素辅助治疗CAP的研究结果相符[17]。

Wirz等人对CAP患者的微生物诊断、抗生素治疗和降钙素原水平以及泼尼松(50mg/d口服，连续7d)对临床稳定时间(TTCS)、死亡率和CAP并发症之间的关联进行分析(n=726)，证明强的松与较短的TTCS(即主要终点)相关，与CAP病因无关。在肺炎球菌肺炎中，强的松对次要终点(包括30天死亡率和CAP并发症)的作用可能不太有利。研究发现在肺炎链球菌肺炎患者中，强的松与肺炎链球菌肺炎的抗生素使用时间延长和未接受大环内酯类药物治疗的患者的再住院率增加有关。但考虑到研究中抗生素治疗为非随机分配，这一结果需谨慎解释。且结果显示强的松在肺炎链球菌CAP中与晚期治疗失败、脓胸或复发性肺炎的风险增加无关[18]。另外，有人担心，强的松治疗的TTCS更快，可能仅仅与糖皮质激素的解热作用有关[19]。Wirz等进一步亚组分析显示不管基线时有发热或无发热，使用强的松的患者TTCS更快，这表明强的松在CAP中的作用除了单纯的解热作用外，还来自生理上的益处[18]。

荷兰最近的一项小型研究发现，患者入院时细胞因子水平较高，同时皮质醇水平较低，此类患者对糖皮质激素治疗敏感[20]。为验证这一假设，Urwyler等人进行了一项随机对照试验(n=632)，分别给予强的松50mg/d或安慰剂5天，结果显示强的松并未显著降低高细胞因子/低皮质醇患者和任何其他亚组患者的主要终点风险(30天内死亡率或ICU入院率)。然而，值得注意的是不同亚组中糖皮质激素效应的强度存在一些差异，高细胞因子[OR0.44(0.10,1.72)]患者糖皮质激素效果更强，与低细胞因子[OR0.68(0.30,1.5)]患者相比(P-interaction=0.60)。皮质醇水平高低，糖皮质激素效果没有差异[21]。另外，既往有研究表明，糖皮质激素诱导鞘氨酸激酶导致循环鞘氨醇-1-磷酸(S1P)水平增加，在抑制肺部炎症中起重要作用[22]。Hsu等进一步研究表明，糖皮质激素辅助治疗重症CAP患者，血浆S1P水平高于对照组。且S1P水平与肺炎严重指数(PSI)评分、CURB-65(C：意识障碍，U：尿素氮，R：呼吸频率，B：血压，65：年龄)评分及住院时间负相关。该研究提示S1P不仅是肺炎的重要预后标志物，还可能适合指导患者选择糖皮质激素辅助治疗[23]。糖皮质激素能否个性化应用于最有可能受益于这一治疗的患者，还需要在未来的干预试验中加以检验。

然而Lloyd等人进行了一项捆绑干预临床试验，这种包括辅助糖皮质激素在内的捆绑干预(含早期渐进性活动、抗生素转换和饮食干预)没有显示出任何有效的证据，且导致胃肠道出血的发生率更高。在临床试验中证明的个体干预措施的有效性在联合实施时不一定转化为有效性[24]。

以上研究多支持糖皮质激素辅助治疗CAP有益，最近的系统综述[25]也支持上述观点。即糖皮质激素能降低患者的早期临床失败率和肺炎相关并发症发生率，缩短住院时间。但对死亡率改善无明显效果。另外他们认为糖皮质激素辅助治疗可能与再住院和高血糖风险增加有关。细胞因子和皮质醇水平检测及血浆S1P检测可能有助于预测糖皮质激素治疗效果。最后一项联合干预治疗结果需谨慎解释，该研究对照组未排除部分合并慢性肺病已使用激素的CAP患者，且依从性偏倚较大。因此，该研究不能说明糖皮质激素对CAP患者治疗无益。

糖皮质激素治疗方案

目前，较多研究显示糖皮质激素可能有益于CAP治疗。但激素治疗的具体用量、用法及时间尚不明确。早期较多RCT表明，辅助应用强的松50mg口服7天[17-18]或1mg/kg/d甲强龙静脉推注5天[8]，CAP患者可获益，且未发现明显不良反应，与对照组相比。Briel及其同事收集2017年7月以前发表的文献，荟萃分析显示口服或静脉(甲强龙≤1mg/kg/d或等效的糖皮质激素)有益于CAP患者治疗，但可能与高血糖相关[25]。最新的Meta分析提示低剂量(≤86 mg/d)、长期使用(5～9天)皮质类固醇作为预防重症CAP的首选方案，与高剂量(>86 mg/d)、使用小于5天相比，可显著降低死亡率且消化道出血、二重感染及高血糖发生率与无激素组相比差异无统计学意义[12]。

目前认为，社区获得性肺炎患者，激素一般要持续5～7天。非重症患者口服或静脉使用均可，一般选择小剂量激素(甲泼尼龙40mg或泼尼松50mg)，重症患者可适当加大激素剂量(≤86 mg/d)，选择静脉使用为佳。

总 结

综上所述，糖皮质激素很大可能有益于CAP患者的治疗。中小剂量激素短期应用，可能有助于缩短CAP患者的TTCS及住院时间、减少肺炎相关并发症，激素可能降低重症CAP患者的死亡率，对非重症患者死亡率影响尚有争议。激素的治疗反应可能与病原体类型及激素类型相关。需要大样本前瞻性RCT实验进一步证实糖皮质激素的有益作用。细胞因子和皮质醇水平检测及血浆S1P检测可能有助于预测糖皮质激素治疗效果。选择合适的患者使用糖皮质激素获益的可能性更大，未来将需要更多的研究寻找合适的标志物来预测激素辅助治疗CAP患者的反应。