2020 CSCO非小细胞肺癌诊疗指南更新要点解读

黄岩 张力

截至2020年3月，共4种免疫检查点抑制剂在中国获批肺癌适应证，同时多种国产免疫检查点抑制剂正在申请国家药品监督管理局(NMPA)的适应证。为了更好地指导中国医生的临床实践，2020年中国临床肿瘤学会(CSCO)非小细胞肺癌诊疗指南(简称本指南)及时进行了更新，本文对本指南的更新要点进行解读。关于影像与分期诊断，美国国家肺筛查试验[1]结果显示，与胸部X线片比较，经低剂量螺旋CT筛查出的具有高危因素的人群肺癌相关病死率降低了20%，因此，对于高危人群推荐进行低剂量螺旋CT筛查，不建议采用胸部X线片进行筛查。影像分期新增“颈部/锁骨上淋巴结B超或CT”作为Ⅰ级推荐，获取组织或细胞学技术新增“电磁导航支气管镜”作为Ⅱ级推荐。多项研究(KEYNOTE-024[2]、KEYNOTE-042[3]、IMpower-110[4])结果显示，程序性死亡受体配体1(PD-L1)表达与免疫检查点抑制剂单药疗效呈正相关。免疫检查点抑制剂联合化疗的研究(KEYNOTE-189[5]、KEYNOTE-407[6])结果表明，PD-L1表达的检测会提供有用的信息，因此，将PD-L1的检测上调为Ⅰ级推荐。需要强调的是，不同免疫检查点抑制剂对应不同的PD-L1免疫组化平台和抗体，PD-L1阳性的定义存在差异，临床判读和研究数据的解读需谨慎。对于治疗的更新主要分为靶向治疗的更新和免疫治疗的更新，下面将分别进行介绍。

一、靶向治疗

1.EGFR突变阳性的晚期非小细胞肺癌(NSCLC)治疗

(1)一线治疗部分：基于ARCHER 1050研究[7]结果，2019年NMPA批准了达克替尼一线适应证，本指南新增达克替尼一线治疗为Ⅰ级推荐(1A类证据)。基于FLAURA研究[8]结果，2019年NMPA批准了奥希替尼一线适应证，本指南上调奥希替尼一线治疗至Ⅰ级推荐(1A类证据)。

(2)耐药后治疗部分：对于寡进展/中枢神经系统(CNS)病变进展患者，由于3代表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂(EGFR-TKI)奥希替尼对于CNS转移病灶的有效率高，本指南增加“再次活检明确耐药机制”，决定后续治疗方案，为Ⅱ级推荐。对于广泛进展再次检测T790M阳性患者，基于APOLLO研究结果，Ⅱ级推荐部分新增阿美替尼。

2.间变性淋巴瘤激酶(ALK)融合阳性的晚期NSCLC部分:ALTA-1L研究[9]结果显示，在亚洲和非亚洲人群中，与克唑替尼比较，Brigatinib均有显著无进展生存(PFS)期改善趋势，其中亚洲人群使用Brigatinib后疾病进展风险下降59%，基线伴脑转移患者的颅内PFS期在亚洲人群较克唑替尼也均有明显改善。基于此，本指南更新Brigatinib一线治疗为Ⅲ级推荐。一线应用ALK抑制剂进展后，根据进展部位和是否寡进展分为两种类型：寡进展/CNS进展型和广泛进展型。对于“广泛进展”，新增Brigatinib限定用于“1代TKI治疗失败”(3类证据)，Lorlatinib限定用于“2代ALK-TKI一线治疗或1/2代ALK-TKI治疗均失败”(3类证据)。由于Brigatinib和Lorlatinib均未在国内上市，本指南仅更新其为Ⅲ级推荐。注释部分新增了恩莎替尼二线治疗克唑替尼耐药ALK阳性患者的Ⅱ期研究[10]内容。

3.ROS1融合阳性的晚期NSCLC治疗:基于STARTRK-2、STARTRK-1和ALKA-372-001三项临床研究的汇总结果[11]，2019年美国食品药品监督管理局(FDA)已批准Entrectinib用于ROS1融合基因阳性晚期NSCLC的治疗，但国内尚未上市。因此本指南仅更新为Ⅲ级推荐。此外，目前关于ROS1融合阳性患者克唑替尼进展后治疗方案的选择并无太多数据，但鉴于ROS1与ALK的同源性及克唑替尼同样适用于ALK融合阳性患者，本指南推荐采用与ALK融合阳性患者靶向治疗进展后类似的处理模式。

4.BRAF V600E突变/NTRK融合NSCLC治疗:基于达拉非尼联合曲美替尼一线治疗BRAF V600E突变晚期NSCLC的Ⅱ期临床研究(NCT01336634)[12]，美国FDA已批准达拉非尼联合曲美替尼用于BRAF V600E突变转移性NSCLC的一线治疗。若联合治疗不耐受可单用达拉非尼。鉴于国内尚未获批其一线适应证，本指南仅更新其为Ⅲ级推荐。基于STARTRK-2、STARTRK-1和ALKA-372-001三项临床研究的汇总结果，2019年美国FDA已批准Entrectinib用于NTRK融合基因阳性实体瘤的治疗。此外美国FDA批准Larotrectinib用于无已知获得性耐药突变的NTRK融合肿瘤患者。由于Entrectinib和Larotrectinib在国内均未上市，因此，本指南仅更新其为Ⅲ级推荐。

二、免疫治疗

1.可手术的ⅢA/ⅢB(T3N2M0)期NSCLC的治疗:对于临床N2、预期无法行根治性切除的患者，本指南将度伐利尤单抗作为同步放化疗后巩固治疗推荐等级从Ⅲ级上调至Ⅰ级推荐。此部分更新主要参考“不可手术ⅢA、ⅢB、ⅢC期原发性NSCLC的治疗”部分。注释部分增加了CheckMate 159、LCMC3、NADIM及NEOSTAR等多项免疫新辅助治疗研究，意味着未来免疫新辅助治疗可在早期至局部晚期NSCLC治疗中得到更广泛应用。

2.不可手术ⅢA、ⅢB、ⅢC期原发性NSCLC的治疗：上调度伐利尤单抗作为同步放化疗后巩固治疗推荐等级至Ⅰ级推荐。这主要是基于PACIFIC研究结果，由于2019版CSCO指南发布时度伐利尤单抗尚未在我国获批上市，基于指南制定的总体原则，虽然是1A类证据，但作为Ⅲ级推荐。2019年12月9日，NMPA批准度伐利尤单抗用于同步放化疗后未进展的不可切除的Ⅲ期NSCLC患者的巩固治疗。本指南将推荐级别上调至Ⅰ级推荐，希望更多的Ⅲ期患者能够通过免疫治疗实现治愈。

3.Ⅳ期无驱动基因突变的NSCLC的一线治疗

(1)非鳞癌

①Ⅰ级推荐中的抗血管生成治疗：对于“贝伐珠单抗联合含铂双药化疗+贝伐珠单抗维持治疗(1A类及2A类证据)”中的贝伐珠单抗新增了批注为“包括原研贝伐珠单抗和经NMPA批准的贝伐珠单抗生物类似物”，这主要是基于QL1101研究[13]，该结果显示贝伐珠单抗类似物安可达与贝伐珠单抗比较，其疗效与安全性相似。2019年安可达被NMPA批准联合含铂双药化疗用于一线治疗。因此本指南对于经NMPA批准的贝伐珠单抗生物类似物同样予以Ⅰ级推荐。

②Ⅰ级推荐中的免疫治疗：将去年Ⅱ级推荐的帕博利珠单抗单药一线治疗(限PD-L1 TPS≥50%)、帕博利珠单抗联合培美曲塞和铂类(均为1A类证据)上调至Ⅰ级推荐(1A类证据)；新增帕博利珠单抗单药一线治疗(PD-L1 TPS为1%～49%)(2A类证据)。这部分调整同样适用于鳞癌部分。

对于帕博利珠单抗单药的调整主要是基于KEYNOTE-024和KEYNOTE-042两项研究的结果。KEYNOTE-024研究[2]结果显示，帕博利珠单抗较化疗明显延长PFS期(中位PFS期10.3个月比6.0个月，HR=0.50)和总生存(OS)期(中位OS期30.0个月比14.2个月，HR=0.63)，且不良反应发生率低于化疗组。KEYNOTE-042研究[3]结果显示，无论是PD-L1 TPS≥50%还是PD-L1 TPS≥1%，帕博利珠单抗单药均能明显降低死亡风险(HR分别为0.70、0.82)。2019年世界肺癌大会(WCLC)年会上公布的KEYNOTE-042中国拓展队列展示了与全球数据的一致性。基于此，NMPA于2019年批准帕博利珠单抗单药用于PD-L1 TPS≥1%(Dako 22C3抗体)的一线治疗。基于这两项研究及中国适应证的获批，本指南上调帕博利珠单抗一线治疗至Ⅰ级推荐，其中PD-L1 TPS≥50%为1A类证据，PD-L1 TPS≥1%为2A类证据。KEYNOTE 189研究[4]结果显示，帕博利珠单抗联合培美曲塞和铂类较单纯化疗治疗晚期EGFR/ALK野生型非鳞NSCLC患者，能够明显改善PFS期(中位PFS期9.0个月比4.9个月，HR=0.49)和OS期(中位OS期22.0个月比10.6个月，HR=0.56),且在各PD-L1表达亚组均能获益。基于此，2019年NMPA批准帕博利珠单抗联合培美曲塞和铂类作为驱动基因阴性晚期非鳞NSCLC的一线治疗，因此，本指南更新将Ⅱ级推荐上调至Ⅰ级推荐。

③Ⅱ级推荐中的免疫治疗：新增了国产PD-1抑制剂卡瑞利珠单抗联合培美曲塞和铂类(1A类证据)；将阿替利珠单抗联合紫杉醇+卡铂+贝伐珠单抗一线治疗从Ⅲ级推荐上调至Ⅱ级推荐(1A类证据)；新增阿替利珠单抗联合白蛋白紫杉醇+卡铂一线治疗(1A类证据)。对于卡瑞利珠单抗的新增是基于CAMEL(SHR-1210-303)研究[14]，其结果显示，卡瑞利珠单抗联合化疗组较化疗组显著延长PFS期[意向治疗(ITT)人群：中位PFS期11.3个月比8.3个月，HR=0.61；PD-L1阳性人群：中位PFS期15.2个月比9.9个月，HR=0.58]，3/4级治疗相关不良反应(TRAEs)发生率相似(66.3%比45.9%)。由于在本指南更新时卡瑞利珠单抗在中国尚无肺癌适应证，因此本指南更新仅予以Ⅱ级推荐。卡瑞利珠单抗于今年6月获批联合培美曲塞和卡铂用于EGFR/ALK阴性非鳞NSCLC的一线治疗。

对于阿替利珠单抗的更新是基于IMpower150和IMpower130两项研究。IMpower150研究[15]结果显示，阿替利珠单抗+卡铂+紫杉醇组较贝伐珠单抗+卡铂+紫杉醇组明显延长PFS期(中位PFS期8.3个月比6.8个月，HR=0.62)和OS期(中位OS期19.2个月比14.7个月，HR=0.78，P=0.02)。美国FDA批准阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗及紫杉醇+卡铂一线治疗的适应证。IMpower130研究[16]结果显示，阿替利珠单抗联合化疗较单纯化疗明显延长患者PFS期(中位PFS期7.0个月比5.5个月，HR=0.64)和OS期(中位OS期18.6个月比13.9月，HR=0.79)，美国FDA批准白蛋白紫杉醇+卡铂联合阿替利珠单抗用于无EGFR及ALK突变的转移性NSCLC一线治疗。但阿替利珠单抗在中国尚无NSCLC适应证，因此本指南更新将“阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗及紫杉醇+卡铂”和“白蛋白紫杉醇+卡铂联合阿替利珠单抗”均作为Ⅱ级推荐。

此外在文字注释部分提到的CheckMate 227[17]、CheckMate 9LA[18]和ORIENT-11[19]研究在本指南撰写时仅宣布达到预设的主要研究终点，未公布具体数字所以暂未写入本指南推荐。

(2)鳞癌:将帕博利珠单抗联合紫杉醇/白蛋白紫杉醇和铂类(1A类证据)从Ⅱ级上调至Ⅰ级推荐。这是由于KEYNOTE-407研究[6]的阳性结果及中国适应证的获批。KEYNOTE-407研究结果显示，帕博利珠单抗联合化疗显著延长PFS期(中位PFS期8.0个月比5.1个月，HR=0.57)和OS期(中位OS期17.1个月比11.6个月，HR=0.71)，不良反应未明显增加。NMPA已于2019年批准帕博利珠单抗联合卡铂及紫杉醇用于转移性肺鳞癌的一线治疗，本指南将其推荐等级上调至Ⅰ级推荐。

4.Ⅳ期无驱动基因突变的NSCLC的二线治疗:阿替利珠单抗免疫单药二线治疗从Ⅲ级推荐上调至Ⅱ级推荐(1A类证据)，这是基于OAK研究[20]亚组分析结果，阿替利珠单抗二线治疗晚期NSCLC患者较多西他赛显著延长OS期。美国FDA已经批准了阿替利珠单抗单药的二线治疗，但是NMPA尚未获批肺癌二线治疗适应证，所以仅作为Ⅱ级推荐。

此外注释中添加卡瑞利珠单抗二线治疗晚期NSCLC的Ⅱ期伞形研究内容和卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼二线治疗晚期NSCLC的Ⅱ期研究内容。