慢性阻塞性肺疾病合并OSA的重叠综合征研究进展

马畅 吴晓梅 彭京兰

David Flenley[1]是第一个创造“重叠综合征(overlap syndrome，OS)”一词的人，这个词指的是慢性阻塞性肺疾病(简称慢阻肺)和阻塞性睡眠呼吸暂停(obstructive sleep apnea，OSA)并存，同时他认为其他肺部疾病也可能重叠。与单独的两种疾病相比，OS患者夜间低氧血症和睡眠障碍更严重[2]。OS具有重要的临床和治疗意义，不同于每一种潜在疾病的表现和管理。然而,这定义有些不精确，这适用于严重范围的混合疾病(慢性阻塞性肺病表型,肺囊性纤维化和特发性肺纤维化),并未考虑到病理机制相互作用的可能性,每种疾病均可进展或彼此加重。这篇综述重点阐述“重叠”概念演变，着重于慢阻肺。

定义

一、慢阻肺和OSA

慢阻肺特征是持续存在的呈进行性发展的气流受限，伴有气道及肺对有害颗粒或气体所致慢性炎症反应增加，加速肺功能的损失和不可逆的肺损伤。慢阻肺是在局部炎症的背景下演变而来的，而最近才认识到局部炎症也与全身炎症有关，并且具有相当高的发病率和死亡率。经典研究显示夜间发病率和死亡率都有所上升[3]。OSA以睡眠过程中反复出现阻塞性呼吸暂停事件为主，伴有打鼾、白天嗜睡、性格改变、记忆力下降等临床症状——所有这些都有神经认知和心血管后遗症。肥胖是OSA最常见的危险因素，尤其是在白种人中，但约有三分之一的患者并非肥胖[4]。目前，OSA相关共病研究是OSA临床研究的一项重要课题。最近的一些研究报道了OSA患者共病的高患病率[5-8];在心血管、神经系统产生间歇性缺氧的病理机制已经确定[9]。

二、OS

OS为慢阻肺患者在睡眠中并发上气道阻塞继发的呼吸暂停。潜在的缺氧会增加心血管疾病的风险，包括房颤、右心衰和肺动脉高压，从而增加与该疾病相关的死亡率。最近的观察性研究报告了OS患者与OSA患者相比死亡率有所增加[10-11]，持续正压通气(continuous positive airway pressure，CPAP)的使用消除了单纯慢阻肺和OS患者之间的差异且具有保护作用。其他研究小组也报道了使用CPAP的OS患者的死亡率比不使用CPAP的OS患者的死亡率要低。但是，CPAP的使用是否可以预防更坏的结果，或者与其他行为(例如坚持他汀类药物治疗)相关，从而改善患者的结果，目前并未完全确认。越来越多的数据显示，与单纯的慢阻肺相比，OS患者心脏的有害变化更严重[12-13]，这些变化通常是由低氧血症造成的。OS患者还可表现为高碳酸血症和较轻的下气道阻塞[14]。

流行病学

慢阻肺和OSA是临床中常见的且可能发生在同一患者。据最新文献，慢阻肺是否易患OSA并未明确。OS在一般人群中的患病率为1.0%～3.6%，OSA患者为8%～56%，慢阻肺患者为3%～66%[15]。在OSA患者中，OS的发生率随着年龄的增长而增加，这与慢阻肺在老年人中比中年人更普遍的说法一致[15]。数据证实OS通常比OSA患者年龄大，但除肺动脉高压外，其共病患病率与OSA几乎相同，这似乎表明，在OS中，共病的患病率受年龄(或慢阻肺)的影响比受呼吸暂停本身的影响更大，与睡眠障碍有直接关系。睡眠与代谢和心血管疾病发病率之间的关系可能是由间歇性低氧血症引起的氧化应激和睡眠剥夺(或睡眠碎片化)所介导，后者激活交感神经并改变下丘脑-垂体-肾上腺轴的作用。因此，即使确切的机制尚不清楚，炎症、交感神经激活和睡眠质量之间的双向关系似乎很清晰。

在慢阻肺患者中，睡眠期间呼吸异常发生率较高，66%的中重度慢阻肺患者存在睡眠呼吸紊乱(sleep-disordered breathing，SDB)[16]。这似乎表明慢阻肺在OSA的发病机制中发挥作用，但仍有几个需要考虑的因素。首先，慢阻肺和OSA的患病率都会受到年龄的影响。其次，慢阻肺的严重程度可能影响以AHI评估的OSA严重程度的测量。这使得寻找相互作用的机制变得困难，即一种疾病会导致另一种疾病的发生或恶化。最近一项对6000多名一般人群进行的复合研究报告，AHI≥5的SDB患者死亡率更高，但SDB的发生和SDB的严重程度可以减轻FEV1降低对死亡率的影响[2]。这些数据提示，OSA与慢阻肺的病理机制可能相互作用，慢阻肺患者低体重指数(body mass index，BMI)和肺过度通气能够防止OSA，而慢阻肺上气道和全身炎症能加重OSA的负面影响。

一项睡眠与心脏健康研究(Sleep Heart Health Study，SHHS)中并没有显示慢阻肺中OSA风险的增加。这可能是因为该研究纳入了气道轻度阻塞的受试者，这些受试者年龄较大(平均为66岁)，并且仅使用较老的热敏电阻技术进行测试[17]。此外，慢阻肺患者可能不会描述睡眠症状，或将其归因于原发性肺部疾病。问卷调查也并不完善。由于OSA的发病率在30～60岁期间上升最多，并加速了死亡率，因此，有可能患有更严重，气道阻塞的人，已经死亡，而无法在本研究中捕捉到。也有可能没有增加的风险，这两种疾病只是偶然共存。因而，需要对OS患者进行更好的表型描述，以优化这两种疾病的治疗策略。

病理机制

具体病理机制尚不清楚，简要回顾已知的机制。

一、觉醒和睡眠呼吸紊乱

在睡眠中，慢阻肺患者夜间低通气主要发生在快速动眼期(Rapid Eye Movement，REM)，这是由于肋间肌肉松弛和胸壁活动减少造成的。另一方面，OSA患者发生呼吸暂停的主要原因是上气道塌陷、胸内压降低，因而交感神经兴奋导致夜间觉醒，白天嗜睡过多。与慢阻肺或OSA患者相比，伴有高碳酸血症的夜间低氧血症在OS患者中更为严重。可能会进一步增加心血管事件的风险，尤其是肺动脉高压和房颤，从而导致较慢阻肺或OSA患者预后不良，增加死亡风险。

二、气道结构改变

慢阻肺、活动性吸烟，都与慢性黏膜炎症、扁桃体和腺体肥大有关，将增加上呼吸道阻力，甚至气管塌陷，均有利于OSA的发展。最近的数据显示，针对鼻腔炎症的治疗(如鼻用皮质类固醇和孟鲁司特)有改善OSA的作用。仰卧位时头部的体液转移使上气道狭窄在夜间加重，这种狭窄在液体过载的状态下更严重，如肺心病。皮质类固醇的使用可能导致中央肥胖和液体限制，从而促进上气道狭窄。在磁共振成像研究的一组受试者显示，上气道结构中存在脂肪堆积。此外，睡眠剥夺可能是由慢阻肺引起的，睡眠剥夺会通过减少颏舌肌活动而加重上呼吸道塌陷[18]。

三、肺活量对气道的影响

肺容量的增加会产生一种机械力，也就是所谓的“气管牵张力”，使上气道变硬，防止塌陷。在慢阻肺病例中，肺气肿对肺实质的破坏和组织弹性的降低是否会对大气道产生同样的拉力尚不清楚。然而，Biselli等[19]对上气道塌陷性进行了测量，发现肺过度通气患者的上气道塌陷性确实较低，而且肺过度通气的X线征象与OSA严重程度的降低有关[20]。这些数据将推翻组织破坏导致重度慢阻肺过度通气致OSA发病的假说。

四、炎症

在慢阻肺存在时，存在一个复杂的细胞环境，其临床特征包括粘液分泌、支气管反应性以及气道壁和实质的重塑。对于每种疾病，包括嗜酸性粒细胞和中性粒细胞在内的多种细胞都参与其中，导致疾病的异质性。最近的人类和动物研究表明OSA可以影响下气道炎症和重塑。与仅患有慢阻肺的患者相比，通过OSA共存慢阻肺患者的气道灌洗液中，中性粒细胞水平，肿瘤坏死因子(tumor necrosis factor,TNF-α)，白细胞介素-8(interleukin,IL-8)的升高，证明OSA能够引起慢阻肺患者气道炎症[21]。

五、慢性间歇性缺氧

OSA诱导的慢性缺氧引起下气道炎症模式改变、蛋白酶与抗蛋白酶失衡诱导的肺组织重构，包括近端气道壁纤维化和周围形成“肺气肿样变”，最终导致呼气流量受限的肺实质结构改变。

诊 断

一般认为OS的诊断需同时满足慢阻肺和OSA的诊断。

一、慢阻肺诊断标准参照2019版慢性阻塞性肺病诊断、治疗和预防全球策略(GOLD 2019)。

二、OSA的诊断标准参照中华医学会制定的成人阻塞性睡眠呼吸暂停基层诊疗指南(2018年)。

治 疗

一、治疗慢阻肺/OSA

针对慢阻肺患者，阻塞性肺病的治疗可以改善低氧血症，从而减少低氧血症的发生。治疗慢阻肺或减少口服类固醇，也可改善睡眠连续性。这两种效应都能减少低通气的次数。因此，从理论上讲，治疗慢阻肺可能会降低OSA严重程度的指标。在观察性研究中，慢阻肺患者的OSA治疗与降低死亡率有关。也有新的数据表明，慢阻肺中OSA的早期识别和治疗与降低医疗利用率有关。Konikkara[22]等筛查了所有 BMI为> 30 kg/m2的OSA合并慢阻肺加重的患者。如果筛查出OSA阳性，立即启动研究，符合条件后，则进行CPAP治疗。在随后的6个月,患者通过诊断和应用CPAP治疗与干预前6个月相比，减少了后续医疗利用率(急诊和再入院),那些确诊但未应用CPAP,则在诊断前后有相同的医疗利用率。

二、吸氧治疗

吸氧已成为慢阻肺日间重度低氧血症(静息动脉血氧饱和度SaO2≤88%)患者的主要治疗手段，这与改善生存率有关。在接受肺康复治疗的慢阻肺患者中，45%的样本AHI≥15/h[23]。慢阻肺患者常表现为睡眠质量差和睡眠时换气不足。在睡眠中吸氧可能会增加OSA的诊断不确定性。最近，长期氧疗试验(long-term oxygen therapy test，LOTT)研究没有发现吸氧治疗对中度低氧血症(SaO2:89%～93%)患者有益，表明这些患者可能在夜间低氧比较明显[24]。到目前为止，只有一项研究专门针对OS患者进行了吸氧治疗。Alford等人对20名同时患有OSA和慢阻肺的男性患者给予4 L/min的吸氧。夜间低氧症状改善的同时，阻塞持续时间增加5.7 s，呼吸末二氧化碳分压升高9.5mmHg[25]。因此，在OS患者的治疗中不应仅使用氧。夜间吸氧后出现晨间头痛的慢阻肺患者应立即检测是否合并OSA。

三、最佳治疗方案

目前没有专门的研究能够解决这个问题。长期以来，重度慢阻肺和高碳酸血症呼吸衰竭患者首选使用无创通气(noninvasive ventilation，NIV)。最近的这类研究表明，将日间二氧化碳分压水平正常化时，死亡率有所提高[26]。慢阻肺急性发作以外的高碳酸血症患者，可通过双水平治疗从NIV中获益[26-28]，目的是逆转日间高碳酸血症、减轻与睡眠呼吸不足和住院率有关的症状。实现更有效的通气及降低二氧化碳张力水平，可能需要高流量、高压力支持。近期一项针对重度慢阻肺的研究表明患者生存率得到了改善，报告再次入院的时间延长[28]。为达到改善健康相关的生活质量，则需要良好的治疗依从性。对于同时患有慢阻肺和OSA的患者，未明确的是，高碳酸血症是由慢阻肺单独引起的，还是由慢阻肺和OSA共同引起的，也就是说，用CPAP(而不是NIV)治疗OSA不知是否可以逆转某些低通气，如同肥胖低通气综合征[29]。高碳酸血症重叠综合征患者的最佳初始治疗方案仍不清楚。美国睡眠医学学会(American Academy of Sleep Medicine，AASM)建议患有严重肺部疾病(如慢阻肺)的患者先不要考虑使用CPAP[30]。

结 论

关于慢阻肺或OSA严重程度对OS的临床表现或结果的影响，目前还没有足够的数据，因为重度OSA合并轻度慢阻肺的后果可能与轻度OSA合并重度慢阻肺的后果不同。然而从目前来看，新的数据表明慢阻肺与OSA之间有相互作用的病理机制。例如，鼻腔疾病对皮质类固醇的影响可能促进OSA；而OSA，尤其是间歇性缺氧，可能会对下气道造成不利影响，甚至恶化预后和死亡。如果不能诊断出OSA，反而加强标准的治疗，只会加速这种恶性循环。目前已经证实，CPAP治疗OSA有可能改善肺部疾病，提高生活质量，甚至可能提高死亡率。考虑到死亡率的风险，临床医师必须对OSA或慢阻肺患者进行临床评估，以确定OS的发生率，并提供有效的治疗方案。医生需要意识到，对OSA和慢阻肺患者的治疗有可能改善以患者为中心的治疗结果，并可能降低医疗利用率。