呼出气一氧化氮在亚急性咳嗽中的诊疗进展

万滢 姚文静 史晓凤 张裕 陈卫强 薛庆亮

咳嗽是初级保健中寻求医疗健康最常见的原因之一。亚急性咳嗽病程3～8周，咳嗽是其主要症状，胸部医学影像检查正常。长期咳嗽对患者生活质量会产生影响，而且长时间的咳嗽导致抗生素的滥用。据统计，全世界每年在镇咳药物上的花费为40亿美元。亚急性咳嗽较多是因上呼吸道感染引起，导致支气管黏膜的慢性炎症和广泛的上皮完整性的破坏[1]。咳嗽变异性哮喘(CVA)和嗜酸性粒细胞性支气管炎(EB)诊断过程比较复杂、流程较多，支气管激发试验(BPT)间接反映气道的炎症状况，在一定程度上还具有诱发哮喘发作的危险性。呼出气一氧化氮(FeNO)是一种非侵袭性的、能够反映气道炎症的生物标志物，具有操作简捷、无创伤性、快速反映结果等优点，FeNO的检测被推荐用于预测哮喘的严重程度和吸入皮质醇(ICS)反应。近些年来FeNO在呼吸道疾病中的诊治中运用广泛。然而，FeNO作为亚急性咳嗽病因的辅助诊断依据目前仍为尚未得到系统阐述。因此，本文结合FeNO在亚急性咳嗽中的检测及应用从其病因方面进行综述。

FeNO的来源及测定方法

自从呼吸道内一氧化氮(NO)的生物学作用被发现，以及FeNO简易分析仪的标准化以来，FeNO被认为是TH2细胞的炎性标志物[2]。气道炎症引起气道上皮细胞产生NO的调节很容易从呼出气中测量出来。FeNO在过去10年里因其在气道疾病中的生物标志物潜力而被广泛研究，并被证实是一种有用且可反复检测的气道炎症标志物。NO合成酶同工酶将氨基酸I-精氨酸转化为I-瓜氨酸，在哮喘患者体内产生NO[3]。大多数NO分析仪在研究和临床应用中都采用臭氧/二氧化氮的化学发光原理来检测。FeNO的辅助诊断随着目标人群的不同而不同[2]。FeNO的检测方法有两种，可以监测呼出气冷凝液中NO的变化，也可直接监测经口腔FeNO变化。目前FeNO主要方法是以后者为主，严格按照ATS/ERS推荐，并结合产品说明书对病人进行检测。检查前1 h避免进食，进食硝酸盐或含硝酸盐的食物会影响检测值。检查时嘱受试者深呼气，尽可能呼出肺部气体，用嘴巴含紧滤器，吸气至肺总量，再平稳呼气，检查结束后分析结果[4]。

FeNO与亚急性咳嗽间的关系

一、亚急性咳嗽的概述

美国胸科医师学会(ACCP)将亚急性咳嗽定义为咳嗽症状持续3～8周，但不超过8周，影像学检查阴性，排除肺炎，诊断是基于病史和体格检查排除其他原因，如哮喘或胃食管反流(GORD)。亚急性咳嗽患者咳嗽常能自行消退，但是部分亚急性咳嗽需要药物干预治疗，目前仍没有系统评估的治疗方案[1]。Kwon的研究发现[5]，亚急性咳嗽的主要病因包括感染后咳嗽(PIC)、上气道咳嗽综合征(UACS)、咳嗽变异性哮喘(CVA)。目前国内2018年咳嗽基层诊疗指南认为亚急性咳嗽的原因也同国外研究一致，但不包括胃食管反流性咳嗽，因此本文就亚急性咳嗽主要发病原因进行阐述。

二、FeNO与PIC间的关系

感染后咳嗽是与普通感冒或/和上呼吸道相关的常见症状，这种咳嗽一般只持续数天，并自行消退，如果病程超过3周，则被定义为“持续性”，并伴有喉部发痒或刺激性感觉，常常导致咳嗽发作，持续的咳嗽会干扰病人正常的生活[6]。感染后咳嗽的关键病因主要是病毒感染包含流感、副流感以及呼吸道合并病毒等，病毒感染造成咳嗽反应增加的机制可能与病毒导致的气道炎性反应有关[7]。

呼吸道病毒感染可激活气道上皮嗜酸性粒细胞，所以病毒感染可能是气道嗜酸性炎症的诱因[8]。国外研究[9]对鼻病毒导致哮喘加重的患者检测FeNO，发现FeNO水平的增高在这类患者中表现明显，可能的机制是鼻病毒刺激气道上皮细胞内一氧化氮合成酶的表达[10]，但哮喘急性加重期与流感病毒和呼吸道合胞病毒相关时，不会导致FeNO增高。由此可见不同的呼吸道病毒对FeNO及气道嗜酸性粒细胞的影响程度不同。Braman SS等[11]报道，一些感染后咳嗽的可能对口服激素或吸入激素的治疗比较敏感，这提示在急性上呼吸道感染后出现的PIC可以考虑评估FeNO，以便及时针对病因治疗。PIC具有自愈性，但对于部分PIC咳嗽顽固的、可进展为慢性咳嗽，治疗上可予以止咳对症，ICS在PIC治疗中疗效仍不确切，还需要进步研究。

三、FeNO与CVA间的关系

CVA临床表现和病理生理特征与典型哮喘相似，但咳嗽变异性哮喘多表现为刺激性咳嗽，如季节变化、闻及烟味、冷空气、刺激性气体或大声说笑、运动等情况下患者的咳嗽症状明显，大多数病人以夜间咳嗽为主。一项meta分析显示[12]FeNO在成人CVA的诊断具有一定潜力，FeNO的测量对CVA的预测诊断有一定的准确性。在特殊情况下，对疑似患者的早期诊断阶段，辅助检查比经验性治疗更受欢迎。然而诊断CVA所需的测试需要支气管激发试验，技术要求高，需要专业的仪器和技术人员，在基层卫生单位开展极少，但FeNO检测便捷，技术要求难度不高，因此对早期怀疑CVA的患者进行FeNO检测，在其诊断上具有一定的意义。叶艳梅等[13]研究发现FeNO≥25 ppb的比例在亚急性咳嗽组与慢性咳嗽组无显著差异，进一步支持FeNO在亚急性咳嗽病因鉴别的重要作用。FeNO变化程度可提示ICS疗效，FeNO值越高，吸入剂治疗效果越明显[14]，因此，在CVA的亚急性咳嗽阶段进行早期药物治疗干预，可预防CVA演变为典型哮喘。在诊疗技术相对欠缺的地方，考虑咳嗽变应性哮喘可能性大的，依据FeNO检测结果进行经验性ICS治疗[15]。

四、FeNO与UACS间的关系

上气道咳嗽综合征是医学影像检查阴性的咳嗽常见原因，在UACS中，咳嗽与持续的鼻炎症状密切相关，有效的治疗鼻部症状可降低咳嗽的发生频率[16]。国外研究报道[5]UACS在亚急性咳嗽中的发病率为33.2%。严格来说，上气道咳嗽综合征并不是一个独立的疾病，UACS的病因与普通感冒、变应性鼻炎(AR)、非变应性鼻炎(NAR)、慢性鼻-鼻窦炎(CRS)及咽喉部疾病有关。2017《上一下气道慢性炎症性疾病联合诊疗与管理专家共识》指出40%的AR患者伴有哮喘，表现为咳嗽、呼吸短促、呼吸困难等症状。研究显示AR患者无下呼吸道症状中70.8%可表现下气道炎症指标异常，例如FeNO水平增高。在治疗上，AR无下呼吸道症状，但炎性标志物异常，可先纠正上呼吸道症状，局部抗炎、冲洗鼻腔、口服抗生素、避免接触过敏原等治疗，治疗后症状无好转，可进性上下呼吸道同时的治疗。如果变应性鼻炎患者既有上呼吸道症状，同时合并下气道症状，治疗上需要上下呼吸道一起治疗。

五、FeNO与EB间的关系

EB的主要诊断是根据痰嗜酸性粒细胞(Eos)>3%。FeNO可作为气道嗜酸性炎症的代用指标，但是最近的研究表明FeNO更能代表有Th2驱动的局部炎症，特别是支气管黏膜炎症，而不是一般的嗜酸性炎症，如血液或诱导痰，例如FeNO水平与支气管嗜酸性粒细胞的相关性比痰嗜酸性粒细胞的相关性更好[17]。Jiang等[18]研究发现FeNO值升高组较值正常组的FeNO值和嗜酸性粒细胞百分比均显著升高，与诱导痰Eos百分比呈正相关，并且此项研究还发现FeNO低的病人夜间咳嗽症状也比较轻。痰嗜酸性粒细胞已被证明是预测哮喘预后的一个关键指标。国外文献报道[19]发现ICS抗炎治疗对嗜酸性哮喘有良好的反应，而非嗜酸性哮喘几乎没有反应。此外，糖皮质激素停用后，痰Eos计数升高可预示病情加重。所以，在嗜酸性粒细胞性炎症中，可以根据FeNO值的变化预测气道炎症反应类型，指导亚急性咳嗽诊断治疗[2, 20]。

总结与展望

BPT一定程度上具有诱发哮喘发作的危险性，间接监测气道的炎症情况。BPT和诱导痰在亚急性咳嗽中的应用相对比较局限。疾病活动的生物标志物在人类疾病机制和临床医学中被广泛的用于疾病的诊断和监测对治疗干预的反应，其作为新型的检测方法，被越来越多的学者所关注。FeNO具有操作简捷、无创伤性、快速反映结果等优点，可作为评估气道炎症的方法，为亚急性咳嗽的病因诊断和治疗提供临床指导。部分慢性咳嗽在亚急性阶段未得到专科系统的诊治，导致病程延长。因而，在亚急性咳嗽的疾病早期，将FeNO作为检测手段辅助诊断，评估未确诊的非特异性呼吸道疾病和已确诊的呼吸道疾病的气道炎症，对患者诊疗有重要意义。目前，FeNO主要用于哮喘的诊断、治疗及ICS的反应性评估，但在亚急性咳嗽病因诊断和治疗中并未得到系统阐述，关于FeNO检测在亚急性咳嗽的诊断、治疗及评估上仍存在一些争议。