不典型恶性淋巴瘤三例误诊原因分析

葛向华

恶性淋巴瘤为一类源于淋巴造血系统的恶性肿瘤，根据病理特点分为霍奇金淋巴瘤和非霍奇金淋巴瘤。本文回顾性分析误诊为其他疾病的恶性淋巴瘤3例的临床资料，分析误诊原因，现报告如下。

1 病例资料

【例1】男，27岁。主因低热、胸闷15 d，加重4 d入院。15 d前无明显诱因出现低热、胸闷，活动后明显，体温最高37.5℃，无咳嗽、咳痰，亦无其他症状，在外院门诊部输液治疗(具体不详)1周，体温恢复正常，但仍胸闷。4 d前上述症状加重，就诊门诊行胸部X线检查提示心影增大；心脏彩色多普勒超声(彩超)检查示：心包腔内可见无回声暗区，舒张期右心室前壁前方6 mm，左心室后壁后方22 mm，心内结构未见异常，心包腔内见中等量积液，为进一步治疗，以心包积液原因待查收住院。既往体健，无其他病史。查体：生命体征正常，浅表淋巴结未触及增大；心肺听诊无明显异常；腹软，腹腔积液征(-)，肝脾不大；双下肢无水肿。查血红细胞沉降率53 mm/h；甲状腺功能、男性血清肿瘤标志物检测均正常；风湿免疫相关指标(-)；皮肤结核菌素试验(-)。胸部CT提示双肺未见重要病变，心包腔内可见液性暗区；腹部超声未见异常；复查心脏彩超示：心包腔内可见无回声暗区，舒张期右心室前壁前方14 mm，左心室后壁后方28 mm，心尖部深约8 mm，心包积液较前增多。入院次日行心包腔穿刺术，抽出淡黄色心包积液100 ml，并留置引流管。心包积液常规检测示：有核细胞1360/μl，淋巴细胞百分比为96%，中性分叶核细胞百分比为1%，其他细胞百分比为3%；心包积液生化检查示：总蛋白58.98 g/L，氯107.6 mmol/L，糖5.59 mmol/L，乳酸脱氢酶172 U/L，腺苷脱氨酶11.02 U/L；心包积液病理检查示：可见淋巴细胞及增生的间皮细胞，未见瘤细胞，抗酸染色(-)。

综合上述资料，初步诊断为结核性心包炎，给予HRZE(H代表异烟肼，R代表利福平，Z代表吡嗪酰胺，E代表乙胺丁醇)四联抗结核治疗，并加用醋酸泼尼松以减轻心包腔积液渗出，间断从心包引流管抽取心包积液，多次病理检查未见瘤细胞，亦未找到抗酸杆菌。抗结核治疗一个半月后再次复查心脏彩超示：心包腔内可见无回声暗区，舒张期右心室前壁前方3 mm，左心室后壁后方7 mm，心包积液较前减少。为进一步排除其他疾病，转至北京某医院就诊，该院B超探查显示：左侧颈部及右侧腋窝可探及多个稍增大淋巴结，浅表淋巴结直径小，不适于完整切除，遂在超声引导下行左侧颈部淋巴结针吸活检，病理报告为反应性增生，建议继续抗结核治疗，遂出院继续抗结核治疗，心包积液逐渐减少，同时糖皮质激素逐渐减量至停药。抗结核治疗四个半月后心脏彩超提示心包积液完全吸收，遂继续抗结核治疗，治疗期间多次复查浅表淋巴结超声均较前无明显变化。抗结核治疗6个月后患者出现左侧腋窝胀痛，再次就诊行浅表淋巴结超声检查示：双侧颈部可探及多个增大淋巴结，较大者位于锁骨上窝，左侧较大者为10 mm×10 mm，右侧较大者为15 mm×12 mm；左侧腋窝可探及数个增大淋巴结，较大者为25 mm×20 mm。遂在超声引导下再次行左侧颈部淋巴结针吸活检，病理检查考虑淋巴系统肿瘤，进一步行左侧腋窝增大淋巴结切除术，术后病理检查诊断为典型霍奇金淋巴瘤(混合细胞型)。复查心脏彩超示：心包腔内可见无回声暗区，舒张期右心室前壁前方2.5 mm，左心室后壁后方6.5 mm，心包积液再次出现。考虑抗结核治疗无效，遂停止抗结核治疗，转血液科化疗，病情逐步好转，心包积液逐渐减少，颈部增大淋巴结缩小。经化疗患者病情一度好转，治疗18个月后病情复发死亡。

【例2】男，23岁。主因发热1年余就诊，以发热原因待查收住院。1年余前无明显诱因出现午后发热，体温37.5℃左右，偶尔体温可高达39℃，间断夜间盗汗，食欲差，进食后反酸，无腹痛。自患病以来，精神可，大小便正常。既往体健。查体：贫血貌，消瘦，余无阳性体征。查血常规：血红蛋白93 g/L，余未见异常；血培养(-)；骨髓穿刺提示缺铁性贫血；皮肤结核菌素试验(-)；胸部CT、腹部超声未见异常；胃镜检查提示胃多发溃疡，考虑胃体慢性炎伴溃疡。遂给予抑酸药物及补充铁剂治疗，1个月后复查胃镜示：胃体后壁黏膜粗糙水肿，可见浅糜烂较前好转;病理结果显示：胃体黏膜慢性炎，淋巴组织增生明显。住院期间行多项检查未能明确发热原因，遂出院。出院后仍间断发热，体温36.5～38.5℃，仍盗汗，体重进行性下降，近1个月体重下降5 kg，遂再次住院治疗。查体：浅表淋巴结未触及增大；心肺听诊无异常；腹软，全腹无明显压痛，肝脾不大，腹腔积液征(-)。入院后B超探查示：腹腔及腹膜后多发增大淋巴结，腹腔少量积液，遂行超声引导下经皮腹腔肿物穿刺术，病理结果显示：(腹主动脉旁)淋巴结增生，可见Langhans多核巨细胞，不除外结核，抗酸染色未找到阳性杆菌。1个月后再次行超声引导下经皮腹腔肿物穿刺术，病理报告提示：腹部肿物，纤维组织内见淋巴细胞增生。结合患者住院期间出现不明原因皮肤瘙痒，考虑恶性淋巴瘤可能。后家属携带病理切片到河北省多家医院会诊均未能明确诊断，后携带病理切片到北京大学病理系会诊，结论如下：①胃黏膜活检：非霍奇金淋巴瘤(弥漫性大B细胞型)；②腹主动脉旁淋巴结：非典型增生。确诊后给予化疗病情稳定好转，体温恢复正常，达到临床治愈，目前仍在随访中。

【例3】女，46岁。主因发热半年入院。半年前无诱因出现发热，体温最高达40℃，发热时伴寒战、头晕、恶心、胸闷，就诊当地县医院，查血常规正常，尿常规提示白细胞(+++)，考虑泌尿系感染，给予三代头孢菌素治疗无效，遂出院。出院后口服中药治疗(具体不详)，仍发热，间断应用退热药物，3个月前转至河北省某省级医院就诊，查体均未见阳性体征。行胸部CT检查未见异常；腹部CT示：脂肪肝，脾稍大；皮肤结核菌素试验(-)；血尿便常规正常；血培养未见致病菌生长；骨髓穿刺提示：感染性骨髓象，单核系统增生性质待定，给予氨曲南、依诺沙星抗感染治疗无效，遂出院。出院后因病情持续不缓解，遂转至北京协和医院，住院期间进行了感染方面、风湿免疫方面、肿瘤方面及血液系统全面检查，结果显示：中段尿培养可见大肠埃希菌生长，余未见异常；全身影像学检查亦未见异常，考虑泌尿系感染不除外，给予头孢他啶、阿米卡星治疗仍无效，家属要求出院。出院后仍间断发热，间断应用退热药物，日渐消瘦，体重进行性下降约10 kg。为进一步诊治，遂就诊。既往体健。入院后仍高热、寒战，间断应用糖皮质激素，且患者逐渐感觉腹壁不适。查体：热病容，体温39.8℃，贫血貌；心肺听诊未见异常；腹壁脐右侧似可触及包块。血常规提示白细胞、血红蛋白及血小板均减少；骨髓穿刺检查未见异常；腹部超声示：盆腹腔未见增大淋巴结，前腹壁、脐右侧可探及38 mm×13 mm×17 mm低回声团，边界清，内部回声均匀，CDFI可见丰富的动脉血流信号；颈部、腋窝、腹股沟均未探及增大淋巴结。遂在超声引导下行腹壁肿物穿刺术，病理诊断为(腹壁)非霍奇金淋巴瘤(弥漫大B细胞型)，故转血液科治疗，体温逐步恢复正常，腹壁包块逐渐缩小直至消失，后化疗过程中出现肾损伤，给予对症处理半年后死亡。

2 讨论

恶性淋巴瘤起源于淋巴结或淋巴组织，无痛性进行性淋巴结增大或局部包块是其特征性临床表现，常出现发热、消瘦、盗汗等全身症状，病情晚期出现恶病质。根据病理特点分为霍奇金淋巴瘤和非霍奇金淋巴瘤。目前我国恶性淋巴瘤发病率逐年上升，可能与环境污染及诊断水平不断提升有关。

恶性淋巴瘤临床表现多种多样，几乎侵及人体各个组织器官，多以淋巴结增大、皮肤瘙痒、发热为鉴别要点。分析本文误诊原因如下：①首发症状不典型，发病初期缺乏淋巴结增大等典型恶性淋巴瘤表现。有文献报道，发热可以为恶性淋巴瘤的首发症状，也可以为伴发症状，但发热的同时常已累及淋巴结[1-5]。本文3例均以发热为首发症状，典型表现迟迟不出现，第1例发病7个月左右后才出现浅表淋巴结增大，第3例腹壁包块于发病半年后出现，给早期诊断带来了困难，进而造成长期误诊。②除发热症状外，伴发的临床表现亦不典型。据报道，恶性淋巴瘤可以多发性浆膜腔积液为首发表现[6-9]，但单纯表现为心包积液的恶性淋巴瘤较少。本文例1以心包积液为主要伴发的临床表现，无胸腔或腹腔积液，且多次心包积液病理检查未找到瘤细胞，故误诊为结核性心包炎[10-12]。例2肿瘤发病部位在胃黏膜，表现为胃黏膜炎、胃溃疡，加之原发性胃肠道恶性淋巴瘤发病率低，临床少见[12-17]，接诊医师对本病认识不足，易误诊。③未综合分析医技检查结果与临床资料。例2胃部多发溃疡不仅仅是单纯溃疡病，应结合发热、贫血、消瘦等全身表现，考虑能否用一个疾病来解释所有症状，且单纯胃溃疡不会发热，当医技检查结果与全身表现不一致时，应多加思考，努力寻找原因，拓宽思路，必要时进行多次复查。此外，病初例2的病理切片经多家医院会诊均未能确诊恶性淋巴瘤，可能与取材部位表浅、典型病变部位缺如、病理医师缺乏经验而难以辨认有关[18]。④对于不明原因出现的浆膜腔积液患者，在没有结核病诊断依据的前提下，过早地给予了诊断性抗结核治疗，致误诊。结核性疾病应该有结核感染的证据，如皮肤结核菌素试验阳性或同时伴有肺结核或肺外结核等。例1出现心包积液，结核病相关检查阴性，虽然初步检查未找到肿瘤证据，亦不能盲目诊断为结核性心包炎，且抗结核治疗的同时加用了糖皮质激素，造成早期治疗心包积液减少，未考虑到心包积液吸收可能与糖皮质激素有关，并且糖皮质激素对恶性淋巴瘤细胞有一定的抑制作用，影响疗效判断和疾病的自然过程，是造成误诊的另一原因[19-22]。

根据上述误诊原因，提出如下防范误诊措施：①医师应加强临床技能学习，拓宽知识面，提高对不典型恶性淋巴瘤的认识；②出现浆膜腔积液且检查未见异常时，在没有结核感染证据的前提下，可动态观察，不主张过早进行诊断性抗结核治疗，亦不主张加用糖皮质激素，以免影响疗效判定；③怀疑胃肠道恶性淋巴瘤时，应多次、多部位取材，若临床疑诊但病理检查不支持时，应多家医院会诊，必要时请上级医院会诊；④遇有长期不明原因发热、反复检查难以确诊的患者时，要考虑到早期恶性淋巴瘤的可能，动态观察淋巴结的变化，争取早期发现增大淋巴结以改善预后。