妊娠滋养细胞疾病误诊为异位妊娠三例临床分析及文献复习

刘 莉，李英惠

妊娠滋养细胞疾病(gestational trophoblastic disease, GTD)多发于育龄期女性，包括葡萄胎、侵蚀性葡萄胎、绒毛膜癌，其中侵蚀性葡萄胎、绒毛膜癌属妊娠滋养细胞肿瘤(gestational trphoblastic neoplasia, GTN)。因GTN生物学行为和治疗特殊性，是目前国际妇产科联盟和国际妇科癌症学会认可的唯一不经组织病理学证据就可诊断的一种妇科恶性肿瘤，化疗总体治愈率90%以上[1]。对一些不典型病例，尤其是子宫无原发病灶，病灶位于子宫外如输卵管或宫角处，临床易漏误诊[2]。本文探讨3例误诊为异位妊娠的GTN的临床特征及误诊原因。

1 病例资料

【例1】 女，33岁。因阴道淋漓出血3个月、突发晕厥1次以异位妊娠破裂入院。既往体健，孕3产1，3个月前足月顺产；产后出现不规则阴道出血3个月，未重视；在家日常活动时晕厥，无外伤，急诊我院。查体：体温36.5℃，脉搏110/min，血压80/50 mmHg。心率快，未闻及异常杂音，双肺呼吸音稍粗；腹部膨隆，有压痛和反跳痛，移动性浊音阳性。妇科检查示：外阴未见异常，阴道见少量血迹，宫颈举痛，子宫中位，压痛明显，腹肌紧张，附件区触诊不满意。妇科床旁彩超示：右侧附件区不均质包块范围4.2 cm×5.4 cm，盆腹腔大量积液。急查血人绒毛膜促性腺激素(HCG)和尿妊娠试验，尿妊娠试验阳性，血HCG未回报，考虑异位妊娠破裂。急诊行剖腹探查:盆腹腔大量积血(3000 ml)，子宫、左侧附件及右侧卵巢未发现异常，子宫右侧输卵管间质部增粗约4 cm×3 cm、组织糟脆，表面1 cm破口，考虑右侧输卵管间质部妊娠，行右侧输卵管及部分右宫角切除术。术后病理检查示高度增生的滋养层细胞，未见明确绒毛组织，考虑绒毛膜癌。术前血HCG回报示61 743 U/L，头颅CT未见异常，双肺CT检查有多个微小转移灶。诊断：右侧输卵管绒毛膜癌。转诊北京某三甲医院复查血HCG 62 012 U/L,病理会诊示：(右侧输卵管)见大量增生活跃的滋养层细胞，未见绒毛组织；免疫组织化学染色(免疫组化)示：HCG阳性，人胎盘催乳素阴性，Ki-67阳性率60%～70%，P63灶状弱阳性，P53阳性率30%。诊断为右侧输卵管绒毛膜癌Ⅲ期。交代病情后立即予氟尿嘧啶+放线菌素D+长春新碱+依托泊苷联合化疗,2个疗程后血HCG在正常范围，肺部病灶消失，巩固治疗3个疗程后定期每月复查血HCG，3个月正常后改半年复查1次，共随访5年血HCG均正常。

【例2】 女，42岁。因阴道淋漓出血1周、下腹痛2 h就诊。既往史：孕3产1，人工流产1次，10年前行剖宫产1次，平素月经尚规律，10个月前药物流产1次，自诉流产不全，行刮宫后未送病理，术后未查血HCG。末次月经40 d前。患者因月经不规律近3个月，40 d未来月经，自测尿妊娠试验阳性，就诊当地多家医院，行子宫附件彩超未见异常，查血HCG一直偏高；1周前阴道出血，外院查血HCG 9603 U/L并持续升高；2 h前出现腹痛急诊入院。查体：体温36.5℃，脉搏112/min，血压98/57 mmHg。心率快，律齐，双肺未闻及干湿性啰音。妇科检查示：外阴未见异常，阴道可见血迹，量少，宫颈光滑，宫颈举痛明显，子宫前位，增大如孕40 d，压痛明确，左附件区压痛明显，右附件区未及明显异常。急诊彩超示：子宫前位，子宫内膜厚度0.6 cm，左附件区见3.4 cm×2.9 cm外凸不均质低回声，形态欠规则，界限欠清，周边见少许血流信号。超声诊断：左侧输卵管异位妊娠？复查血HCG为108 546.10 U/L。初步诊断为腹痛待查：异位妊娠破裂？行急诊剖腹探查术，术中见：盆腔游离积血及血块约2000 ml，左侧输卵管间质部明显增粗的紫蓝色病灶(4.0 cm×3.0 cm×2.0 cm)，周围血块包绕，伞端可见活动性出血。术中诊断：左侧输卵管妊娠(流产型)。行左侧输卵管切除术，并将切除病灶组织送检。术后常规病理检查回报示：送检出血坏死组织(左侧输卵管间质部)内见大量增生活跃的滋养层细胞，绒毛水肿，可见中央池形成，考虑葡萄胎；免疫组化示：HCG、HCG-β阳性，P53散在阳性，P57阴性，Ki-67阳性率50%，考虑为左侧输卵管葡萄胎。术后检测血HCG 3周仍不降，阴道淋漓出血持续20余天，考虑患者左侧输卵管侵蚀性葡萄胎，交代病情后建议化疗，患者无法接受遂继续观察，1周后复查血HCG 11 230 U/L。转诊北京某三甲医院，查血HCG 110 540 U/L，胸部、头颅CT均未见异常，病理科会诊我院病理切片示：左侧输卵管滋养细胞高度增生；免疫组化结果：HCG、HCG-β阳性，P53散在阳性，P57阴性，Ki-67阳性率50%，考虑左侧输卵管侵蚀性葡萄胎。回我院治疗，诊断为左侧输卵管侵蚀性葡萄胎(Ⅱ期)，行氟脲苷+长春新碱+放线菌素D联合化疗3个疗程，血HCG明显下降但下降程度不满意，后行全子宫双卵管切除术，术后血HCG降至正常，巩固化疗3个疗程并定期每月复查血HCG，随访至今HCG在正常范围。

【例3】 女，43岁。因左侧输卵管切除术后恶心呕吐、盆腔积血、血压升高3 h就诊。1个月前患者因下腹痛、自测尿妊娠试验阳性，考虑早孕，就诊当地医院。既往史：孕2产1，7年前行剖宫产术，平素月经规律，6/(28～35)d,量中，无痛经，末次月经1个月前。当地医院行彩超示子宫双附件未见异常，未查血HCG，回家观察；5 d后在家突然晕倒，入当地医院后考虑异位妊娠破裂、失血性休克急诊行开腹手术，术中见左侧输卵管增粗、表面有一破口长约1 cm，行左侧输卵管切除术。术前HCG：93 648 mU/L,术后HCG：67 259 mU/L，术后病理检查回报示：左侧输卵管妊娠，见绒毛组织。术后未规律复查血HCG，术后30 d出现恶心、呕吐症状，再次就诊当地医院行胃镜检查考虑慢性胃炎，自行口服药物治疗(具体不详)，效果欠佳。术后1个月出现血压升高，血压最高169/89 mmHg，伴双下肢水肿，查尿常规正常，盆腔彩超示：盆腔偏左可探及13.5 cm×7.7 cm混合回声，血流信号异常丰富，与子宫关系密切，建议转上级医院，遂就诊我院。查体：一般情况可，心肺未闻及杂音。妇科查体：外阴发育正常，阴道畅，可见少量分泌物，无异味；宫颈表面光滑，举痛不明显，子宫前位，增大如孕10周，质稍软，活动良好，压痛，左附件区轻压痛，右附件区未及明显异常。查血HCG 633 315 U/L。盆腔MRI检查示：子宫体积增大，偏左侧肌层内可见混杂异常信号，范围约147.0 mm×91.9 mm×88.9 mm，提示滋养细胞肿瘤可能。取当地医院术后标本病理科会诊示：(左侧输卵管)完全性葡萄胎可能，滋养细胞增生活跃，部分滋养细胞高度增生，建议行免疫组化。考虑滋养细胞肿瘤，查头颅、胸部CT未见异常，建议住院化疗，但患者转诊北京某三甲医院，取当地医院术后标本病理科会诊：左侧输卵管滋养细胞高度增生；免疫组化示：HCG、HCG-β阳性，P53散在阳性，P57阴性，Ki-67阳性率50%。再次复查HCG：810 460 U/L，复查胸部CT未见明显病灶，诊断左侧输卵管侵蚀性葡萄胎(Ⅱ期)，给予氟尿嘧啶+放线菌素D+长春新碱+依托泊苷联合化疗3个疗程，血HCG降至正常范围，盆腔包块缩小后行腹腔镜下全子宫双卵管切除术，术后巩固化疗3个疗程，后随访5年血HCG一直正常。

2 讨论

2.1 临床特点 GTD较少见，大部分发生在前次妊娠后[3]，60%继发于葡萄胎，30%继发于流产，10%继发于足月妊娠或异位妊娠；侵蚀性葡萄胎全部继发于葡萄胎妊娠，绒毛膜癌可继发于葡萄胎妊娠，也可继发于非葡萄胎妊娠[4]。输卵管绒毛膜癌、输卵管侵蚀性葡萄胎更为罕见，因其超声表现无明显的特异性，多数表现为附件区包块边界不清，血流信号异常丰富紊乱，较易误诊异位妊娠[5]。绒毛膜癌形态特点即无绒毛，缺乏间质，具有高度侵袭性，及时确诊后化疗效果显著，是为数不多可治愈的恶性肿瘤[6]。侵蚀性葡萄胎和绒毛膜癌均可采用以化疗为主、手术和放疗为辅的综合治疗方法。制定治疗方案前，正确的临床分期并根据预后评分进行分层治疗十分重要[7]。GTN诊断明确者尽快行化疗对于改善预后非常重要[8]。因GTN的高度侵蚀性特性，只要有证据表明为GTN都要行X线胸片及头颅CT检查以除外转移，这与治疗方案的选择密切相关。绒毛膜癌相对于侵蚀性葡萄胎恶性程度高，发生转移早，预后差，仅4%的侵蚀性葡萄胎并发远处转移患者预后较好，在化疗药物问世前绒毛膜癌病死率为90%以上，随着诊断技术及化疗的发展，生存率得到极大提高[9]。

2.2 诊断及鉴别诊断 血清HCG是GTN的特异性和敏感性标志物，也是该病诊断与治疗期间病情评估的主要参考指标[4]。典型GTN多依据患者病史、血清HCG和影像学检查及病理检查结果综合诊断，但是一些特殊部位发病患者即不典型异位妊娠(如输卵管妊娠、宫角妊娠、宫颈妊娠、子宫瘢痕妊娠、肌壁间妊娠等)，病理检查是其诊断金标准[4]。育龄期女性，若出现停经、阴道出血、腹痛、盆腔包块等症状，除考虑异位妊娠外，还需密切监测HCG变化，观察血HCG是否持续升高或下降不满意以排除GTD。因GTN发病部位和(或)转移灶的不同可产生不同的症状和体征，可表现为异常阴道出血或腹部、肺或脑等转移部位出血所致的症状，如腹腔内出血、咯血、颅内压升高、突发抽搐、晕厥等。部分绒毛膜癌可出现远处转移，若出现痰中带血或咯血，应警惕肺转移；发生脑转移后可表现为头痛、呕吐、抽搐、偏瘫甚至昏迷等[5]。

侵蚀性葡萄胎诊断标准[10]：①升高的血HCG水平呈平台(±10%)达4次(第1、7、14、21天)，持续3周或更长；②血HCG水平连续上升(>10%)达3次(第1、7、14天)持续2周或更长；③血HCG水平持续异常达6个月或更长；④病理组织学诊断为侵蚀性葡萄胎。绒毛膜癌诊断标准[10]：①流产、足月产、异位妊娠终止后4周以上，血HCG持续高水平，或曾一度下降后又上升，已排除妊娠物残留或再次妊娠。②病理组织学诊断为绒毛膜癌。绒毛膜癌病灶基本无固定形态，超声可表现为病灶内不规则的点状、条索状、团状或蜂窝状回声，无明显边界，病灶处血流信号极为丰富，多呈网状或湖泊状[11]。GTD国际妇产科联盟2000解剖分期标准：I期，病变局限于子宫体；Ⅱ期，病变超出子宫但局限于生殖系统(宫旁、附件及阴道)；Ⅲ期，病变转移到肺或不伴有生殖道转移；Ⅳ期，病变转移至脑、肝、肠、肾等其他器官。本文3例均经术后病理明确诊断。

本文3例发病部位同常见的异位妊娠无区别，其中异位妊娠破裂出血与GTD转移灶破裂出血鉴别较困难，正常情况下血HCG>2000 U/L、超声未见宫内妊娠囊诊断异位妊娠基本成立，腹腔镜检查是诊断“金标准”，但异位妊娠血HCG>10 000 U/L较少见,血HCG>50 000 U/L的可能性<0.1%[12]。异位妊娠和GTD多数是急诊手术后通过术后病理检查来明确诊断的。宫角妊娠多数为炎症导致受精卵着床在宫角部，刮宫不能取到病理组织，超声检查不能明确诊断，可通过宫腹联合取到病理组织后明确诊断[13]。子宫瘢痕妊娠多数受精卵着床在瘢痕处，彩超显示瘢痕处肌层缺陷，囊实混合包块血流丰富，与肌层分界不清，持续阴道出血，伴血HCG升高，特殊情况可通过腹腔镜病理检查确诊[14]。子宫肌壁间妊娠是由于受精卵被肌层包绕，与宫腔及输卵管不通所致，早期症状阴道出血不明确，超声下表现同GTD无区别，误诊率极高，明确诊断需手术病理检查[4]。

2.3 误诊原因分析 GTD是一种较少见疾病，发病率低，而输卵管侵蚀性葡萄胎和绒毛膜癌更为罕见，且临床表现与临床常见的输卵管妊娠极相似，临床难以鉴别，且患者病情多较危急，多数需紧急手术控制病情发展，尽早通过手术获得组织病理学证据明确诊断，术后严密监测血HCG变化，可防止误诊误治。本文3例中，1例为输卵管绒毛膜癌，2例为输卵管侵蚀性葡萄胎，误诊的主要原因是发生部位特殊，且较罕见，疾病初期临床表现与异位妊娠极相似,即以停经、腹痛和阴道出血为主，首诊医生对GTD专业知识掌握不够，接触此类患者较少；患者病情急，多数医院化验室查尿妊娠试验结果回报较快且多呈阳性，接诊医生考虑与妊娠有关，加之有腹痛症状并结合超声检查结果即草率诊断为异位妊娠；未及时行病理检查；患者随诊依从性不佳，未定期复查血HCG。

2.4 防范误诊对策 因GTD的特殊性，遇到此类疾病患者时应该综合考虑，尽早做出正确诊断，一旦确诊应及早化疗，尽量避免不必要的手术和肿瘤转移，影响预后[15-16]。首诊医生接诊疑似输卵管妊娠患者时不可因该病的罕见性而忽略该病的诊断。对于GTD更应强调诊断与鉴别诊断的重要性，防止误诊误治。任何与妊娠相关的疾病均应严密监测血HCG水平，HCG不仅可用于疾病的诊断及治疗过程的监测，而且还可用于随访和预示复发[17]。由于GTD发生的位置较为特殊，凡是育龄期女性一旦出现停经、腹痛、阴道出血等情况，一定要首先检查HCG排除妊娠相关疾病[18]，若无法鉴别应及时行手术探查，术中仔细辨别可疑病灶，高度怀疑者应及时行病理检查。