经颈静脉肝内门体分流术后抗凝治疗：系统评价和meta分析

王文生 慕之勇 王 军 陈东风 文良志 肖 潇

陆军军医大学大坪医院消化科(400042)

背景：经颈静脉肝内门体分流术(TIPS)被广泛用于降低门静脉高压。因缺乏强有力的证据，目前TIPS术后是否应进行抗凝治疗存在争议。目的：系统评价肝硬化患者TIPS术后抗凝治疗的效果。方法：2020年3月通过计算机检索PubMed、Embase、Cochrane Library、Web of Science、中国知网(CNKI)、万方、CBM和维普(VIP)数据库，纳入肝硬化患者TIPS术后抗凝治疗(抗凝组)与无抗凝治疗/安慰剂(对照组)的随机对照试验(RCT)，采用RevMan 5.3软件进行meta分析。结果：最终3项RCT共157例肝硬化患者纳入meta分析，主要报道了抗凝治疗对TIPS术后消化道再出血、支架通畅、死亡率和并发肝性脑病(HE)等情况的影响。Meta分析结果显示，抗凝组总出血率(OR=1.04，95% CI：0.25～4.38，P=0.96)、静脉曲张出血率(OR=1.04，95% CI：0.14～7.68，P=0.97)、支架狭窄率(OR=1.88，95% CI：0.73～4.79，P=0.19)、闭塞率(OR=0.07，95% CI：0.00～1.44，P=0.09)、失能率(OR=0.67，95% CI：0.10～4.29，P=0.67)、死亡率(OR=2.12，95% CI：0.06～72.77，P=0.68)和HE发生率(OR=1.18，95% CI：0.45～3.06，P=0.74)与对照组相比差异均无统计学意义。结论：TIPS术后抗凝治疗是安全的，并不会增加患者消化道再出血率、死亡率和HE发生率。但抗凝治疗并没有进一步改善支架的通畅性。因此，可能没有必要对肝硬化TIPS术后患者进行抗凝治疗。

门静脉高压是肝硬化常见的严重并发症，可引起静脉曲张出血、腹水和肝肾综合征(HRS)等并发症。经颈静脉肝内门体分流术(TIPS)是在肝静脉与门静脉之间借助介入放射学建立的一条通道，可有效降低门静脉压力，广泛用于治疗严重门静脉高压症如食管胃静脉曲张出血、难治性腹水[1-2]。尽管TIPS术后致命性并发症的发生率较低，但仍需严格把控术前适应证、规范手术操作，特别是术后的随访监护[3]。

由于缺乏强有力的循证医学证据，当前指南并不推荐肝硬化患者植入支架后行常规抗血小板聚集和抗凝治疗[1]。支架狭窄和闭塞是TIPS术后的重要并发症，理论上抗凝治疗可降低这一并发症发生率，但可能会增加消化道出血风险，特别是伴有高危静脉曲张患者。既往有研究指出，在肝硬化患者中进行抗凝如肝素治疗可显著改善患者预后，提高生存率[4]。同时在临床实践中，临床医师多倾向于选择TIPS术后进行抗凝治疗[5-11]。一项回顾性对照研究[12]指出，TIPS术后抗凝治疗并未改善支架通畅率，但降低了门静脉血栓形成率，由于两组的样本量差异较大，且回顾性研究混杂偏倚因素较多，故证据等级不高。本研究通过对TIPS术后抗凝治疗的随机对照试验(RCT)进行meta分析，旨在评估抗凝治疗的利弊，以期为临床应用提供有力的循证医学证据。

资料与方法

一、文献检索策略

于2020年3月通过计算机检索PubMed、Embase、Cochrane Library、Web of Science、中国知网(CNKI)、万方、中国生物医学文献服务系统(CBM)和维普(VIP)数据库中关于国内外肝硬化患者TIPS术后抗凝治疗的RCT。中文检索主题词为“经颈静脉肝内门体分流术”、“抗凝”，自由词为“TIPS”、“TIPSS”、“分流术”、“抗凝”。英文检索主题词为“Portasystemic Shunt, Transjugular Intrahepatic”、“Anticoagulants”，自由词为“TIPSS”、“Shunt, Transjugular Intrahepatic Portosystemic”、“Porto-systemic Shunt, Transjugular Intrahepatic”、“Shunt, Transjugular Intrahepatic Portasystemic”、“Trans-jugular Intrahepatic Portasystemic Shunt”、“Anti-coagulation Agents”、“Agents, Anticoagulation”、“Anticoagulant Agents”、“Agents, Anticoagulant”、“Anticoagulant Drugs”、“Drugs, Anticoagulant”、“Anticoagulant”、“Indirect Thrombin Inhibitors”、“Inhibitors, Indirect Thrombin”、“Thrombin Inhibitors, Indirect”。检索结果由两名研究者独立评阅，若存在异议或疑问时经讨论或咨询第三方后确定。

二、纳入与排除标准

1. 纳入标准：①临床研究类型为RCT；②干预措施为抗凝治疗(抗凝组)，对照组为安慰剂或无抗凝治疗；③发表语言为中文或英文。

2. 排除标准：①摘要、信函、综述、个例报告或非临床研究；②研究对象为非肝硬化患者；③纳入患者年龄小于18岁；④纳入患者合并肝癌或其他肿瘤；⑤未能获取全文；⑥正在进行中的研究。

三、数据提取和质量评价

由两位研究人员独立筛选文献、提取数据并进行交叉核对，如对结果意见不一致，则共同讨论或由第三位高年资研究者判断解决，对不采纳的研究说明排除理由。本研究采用预先制定的Excel表格从最终纳入meta分析的文献中提取资料，摘录内容包括第一作者、发表年份、研究样本量、患者性别、抗凝措施等。

纳入研究的质量评价由2名研究人员同时独立进行，产生分歧时经讨论或由第三方进行判定。质量评价采用使用Cochrane手册建议的Cochrane风险偏倚工具评估每项纳入研究的风险偏倚[13]。

四、统计学分析

Meta分析的结局指标为抗凝治疗的安全性[出血率、死亡率和肝性脑病(HE)发生率]和有效性(支架通畅情况)，以抗凝治疗周期为研究终点。应用RevMan 5.3软件，计算合并OR值及其95% CI。采用Q检验评价文献间异质性，若I2≤50%，P≥0.1，说明研究间无异质性，采用固定效应模型；反之，采用随机效应模型。由于纳入文献有限，仅通过转换效应模型来评估结果的稳健性，未进行敏感性分析和亚组分析。

结 果

一、文献检索结果

初步检索到1 249条文献记录，去重后得到1 003篇文献，其中英文653篇，中文350篇，通过阅读题目和摘要后排除无关文献978篇，2个试验正在进行中，进一步阅读全文后排除20篇文献，最终共3篇RCT纳入meta分析[14-16]。具体文献检索筛选流程见图1。

图1 文献筛选流程图

二、纳入文献特征和质量评价

3篇纳入的文献均为单中心小样本研究，时间跨度大，共157例肝硬化患者随机分配进入抗凝组和对照组，但研究终止时均有患者脱落。3篇文献研究分别采用阿司匹林、苯丙香豆素和华法林进行抗凝，纳入研究的基本特征见表1。

表1 纳入研究基本特征

根据Cochrane手册风险偏倚评估工具，对每项纳入研究的7个风险偏倚条目进行评估，结果显示纳入研究中无高风险(high risk)偏倚条目。

三、Meta分析结果

1. TIPS术后出血率：抗凝组和治疗组分别有68例和74例患者分析了出血情况，3篇文献之间无异质性，采用固定效应模型。Meta分析结果显示，抗凝组的总出血率(OR=1.04，95% CI：0.25～4.38，P=0.96)、静脉曲张出血率(OR=1.04，95% CI：0.14～7.68，P=0.97)与对照组相比无明显差异(图2)。

图2 抗凝组与对照组出血率的森林图

2. TIPS术后支架通畅情况：两篇RCT[14-15]描述了抗凝治疗结束时支架狭窄和闭塞情况，另一篇RCT[16]仅描述了支架失能情况。Meta分析结果显示，抗凝组以支架狭窄为主，无支架闭塞事件，对照组5例支架完全闭塞，两组支架狭窄率(OR=1.88，95% CI：0.73～4.79，P=0.19)、闭塞率(OR=0.07，95% CI：0.00～1.44，P=0.09)相比差异无统计学意义。抗凝组支架失能风险与对照组相比差异亦无统计学意义(OR=0.67，95% CI：0.10～4.29，P=0.67；图3)。

图3 抗凝组与对照组支架通畅情况的森林图

3. TIPS术后死亡率：Theilmann等[14]报告4例抗凝组患者于TIPS术后2周内死亡，Wang等[16]报告1例对照组患者因门静脉海绵样变性未接受再次介入治疗而死于急性出血。Sauer等[15]的研究中未发生死亡事件。各研究之间有异质性，采用随机效应模型。Meta分析结果表明，抗凝组患者死亡风险与对照组相比差异无统计学意义(OR=2.12，95% CI：0.06～72.77，P=0.68；图4)。

图4 抗凝组与对照组死亡率的森林图

4. TIPS术后HE发生率：2项研究[15-16]提及了研究终点时HE的发生情况，研究之间无异质性，采用固定效应模型。Meta分析结果表明，抗凝组HE风险与对照组相比差异无统计学意义(OR=1.18，95% CI：0.45～3.06，P=0.74；图5)。

图5 抗凝组与对照组HE发生率的森林图

四、结果的稳健性

由于纳入文献有限，通过转换固定/随机效应模型来评估结果的稳健性，抗凝组与对照组的出血、支架通畅情况、死亡和HE发生的OR值变化不大，差异仍无统计学意义，说明结果稳健可靠。

讨 论

随着放射学技术的改进、覆盖支架的使用和患者的更精准选择，TIPS治疗门静脉高压症的效果越来越好[2]。TIPS在上世纪90年代所用支架为裸支架，易发生内膜增生而导致术后支架狭窄率高发，1年内狭窄率高达50%，而20世纪初出现的聚四氟乙烯等覆膜支架的1年内狭窄率降至12%[17]。既往多项RCT证实覆膜支架能有效改善支架通畅性，减少临床复发和再介入的次数，且不会增加死亡和HE发生的风险[18-20]。

既往有研究[4]认为肝素抗凝治疗可改善肝硬化患者预后。一项meta分析结果显示在进展期肝病或肝硬化患者中，与低分子肝素或华法林相比，直接口服抗凝剂能进一步降低颅内出血和深静脉血栓发生率，且不增加消化道出血风险[21]。但近期一项对138例肝硬化患者直接口服抗凝剂(阿哌沙班、利伐沙班、达比加群酯)的随访研究[22]指出，高达21%的患者因发生出血事件而停用抗凝治疗。肝硬化患者同时处于发生出血与血栓事件的风险中[23-24]，抗凝治疗的应用与否以及人群的选择需谨慎实施。TIPS支架的植入会增加局部分流道的血栓风险，理论上而言需给予适当的抗凝治疗，但缺乏循证医学证据。因此，TIPS术后抗凝治疗特别是覆膜支架的抗凝治疗是否能使患者获益已成为一个亟待解决的临床问题。

既往评估TIPS术后抗凝治疗效果的研究多为回顾性观察性研究，研究偏倚大且无对照人群[5-8]。本研究通过对评估TIPS术后抗凝治疗效果的RCT进行meta分析发现，虽然术后抗凝治疗是安全的，未明显增加出血率、死亡率和HE发生率，但抗凝的初始目的改善支架的通畅性并未实现。通过转换效应模型显示meta分析结果稳健，结论不变。

虽然本研究纳入的研究均为RCT，证据等级较高，但也存在一些缺陷。首先，目前评估TIPS术后抗凝治疗效果的RCT较少，本meta分析仅纳入了3项研究，且均为小样本单中心，时间跨度大，仅一篇研究[16]发表于2016年。其次，抗凝治疗措施为传统的抗血小板和香豆素类药物，无新型抗凝药如利伐沙班、达比加群酯等抗凝效果的评估研究。再次，2项纳入研究的抗凝治疗周期仅3个月[14-15]，Wang等[16]的抗凝治疗长达1年。最后，纳入的患者未能进一步区分有无门静脉血栓，会造成一定偏倚。但Wang等[16]认为，抗凝治疗对此类术后再发门静脉血栓风险较高的肝硬化门静脉血栓患者的获益并不明显。

总之，基于当前有限的高级别证据，本研究认为可能没有必要对肝硬化TIPS术后患者进行抗凝治疗。但结论需行大样本量的多中心RCT进一步证实。