伊曲康唑治疗儿童急性白血病合并真菌感染的临床疗效及对血清炎症因子和凝血指标的影响

王应云，张利果，刘喜凤

河南科技大学第一附属医院儿科，河南 洛阳4710000

儿童急性白血病是一种以前体B、T 淋巴细胞或成熟B 淋巴细胞异常克隆为病理表现的儿童高发肿瘤疾病[1]。本病的发生与病毒感染、免疫缺陷、环境以及遗传等因素有关，患儿的临床症状通常表现为贫血、食欲减退、盗汗、出血、发热以及上呼吸道感染等，这些症状可延绵数月，也可骤然发作。临床研究显示，半数以上的急性白血病患儿存在感染现象，而真菌感染则是重要的感染类型之一，其常见菌种包括白色念珠菌、肛周真菌、曲霉菌等，可引发鹅口疮、真菌性肠炎等多种症状[2-3]。伊曲康唑是一种三唑类抗真菌药物，对多种真菌具有广谱拮抗作用，已被广泛用于真菌引发的系统性感染疾病的治疗中[4-5]。然而，关于伊曲康唑在儿童急性白血病合并真菌感染中疗效的临床研究较少。本研究分析了伊曲康唑在儿童急性白血病合并真菌感染中的临床疗效及对血清炎症因子和凝血指标的影响，现报道如下。

1 对象与方法

1.1 研究对象

选取2017 年1 月至2019 年12 月于河南科技大学第一附属医院治疗的80 例急性白血病合并真菌感染患儿。纳入标准：①经病理学检查确诊为急性白血病；②接受常规化疗，且化疗后合并真菌感染；③真菌感染的诊断符合《血液病/恶性肿瘤患儿侵袭性真菌感染的诊断标准与治疗原则（修订版）》[6]中的标准；④年龄为3～12 岁。排除标准[7]：①具有本研究所用药物禁忌证；②合并肝肾功能障碍；③具有先天性遗传性疾病。采用随机数字表法将80 例患儿分为观察组（n=40）和对照组（n=40）。两组患儿的性别、年龄、白血病类型、真菌感染部位、病原菌种类比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）（表1），具有可比性。本研究经医院伦理委员会审批通过，所有患儿及家属均对本研究知情并签署知情同意书。

表1 两组患儿的基线特征

1.2 治疗方法

所有患儿均行基础治疗，如广谱抗生素、营养支持、水电解质及酸碱平衡治疗等，同时给予患儿标准方案化疗。观察组给予伊曲康唑治疗：5 mg/kg伊曲康唑+50 ml 生理盐水，避光静脉滴注，每天1次，每次持续60 min，共治疗2 周。对照组给予伏立康唑治疗：6 mg/kg 伏立康唑+50 ml 生理盐水，静脉滴注，每天1 次，每次持续60 min，共治疗2 周[8]。

1.3 观察指标及检测方法

观察两组患儿的临床疗效[9]：治愈，患儿真菌感染相关症状、体征及影像学异常消失，实验室检查显示真菌清除；有效，患儿真菌感染相关症状、体征及影像学异常获得改善，实验室检查显示真菌清除；无效，患儿真菌感染相关症状、体征及影像学异常未改善。总有效率=（治愈+有效）例数/总例数×100%。分别收集治疗前及治疗2 周后两组患儿的外周静脉血3 ml，采用酶联免疫吸附试验（enzyme linked immunosorbent assay，ELISA）检测C 反应蛋白（C-reactive protein，CRP）、降钙素原（procalcitonin，PCT）、肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）、白细胞介素-6（interleukin-6，IL-6）以及血管性假血友病因子（von Willebrand factor，vWF）水平，试剂盒购自上海晶抗生物工程有限公司，具体步骤参考相关说明书。采用雷杜RAC-050 全自动血凝分析仪检测两组患儿的凝血酶原时间（prothrombin time，PT）、活化部分凝血活酶 时 间（activated partial thromboplastin time，APTT）。

1.4 统计学方法

采用SPSS 22.0 软件对数据进行统计分析，计量资料以均数±标准差（±s）表示，组间比较采用t检验；计数资料以例数和率（%）表示，组间比较采用χ2检验，等级资料的比较采用秩和检验。以P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 临床疗效的比较

观察组患儿的临床疗效优于对照组，差异有统计学意义（Z=-2.204，P=0.028）（表2）。观察组中白色念珠菌的治愈率为59.09%（13/22），与对照组中白色念珠菌的治愈率33.33%（8/24）比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；观察组中热带念珠菌的治愈率为60.00%（9/15），与对照组中热带念珠菌的治愈率46.15%（6/13）比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；观察组中曲霉菌的治愈率为66.67%（2/3），与对照组中曲霉菌的治愈率33.33%（1/3）比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。

2.2 发热持续时间的比较

观察组患儿的发热持续时间为（7.10±1.14）天，明显短于对照组的（11.30±1.21）天，差异有统计学意义（t=-15.978，P＜0.01）。

表2 两组患儿的临床疗效[n（%）]

2.3 炎症因子水平的比较

治疗前，两组患儿的CRP、PCT、TNF-α和IL-6水平比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。治疗后，两组患儿的CRP、PCT、TNF-α和IL-6 水平均低于本组治疗前，且观察组患儿的CRP、PCT、TNF-α和IL-6 水平均低于对照组，差异均有统计学意义（P＜0.05）。（表3）

表3 治疗前后两组患儿炎症因子水平的比较（±s）

表3 治疗前后两组患儿炎症因子水平的比较（±s）

注：a与本组治疗前比较，P＜0.05；b与对照组治疗后比较，P＜0.05

指标CRP（mg/L）PCT（μg/L）TNF-α（ng/ml）IL-6（ng/L）时间治疗前治疗后治疗前治疗后治疗前治疗后治疗前治疗后观察组（n=40）80.18±10.12 20.11±6.82a b 1.10±0.32 0.43±0.11a b 11.05±1.92 1.30±0.33a b 41.30±9.22 12.31±4.11a b对照组（n=40）78.28±9.81 41.04±8.05a 1.05±0.28 0.68±0.15a 10.30±2.01 2.05±0.82a 43.31±10.41 21.10±6.32a

2.4 凝血指标的比较

治疗前，两组患儿的PT、APTT 和vWF 比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。治疗后，两组患儿的PT、APTT 均短于本组治疗前，vWF 均低于本组治疗前，且观察组患儿的PT、APTT 均短于对照组，vWF 低于对照组，差异均有统计学意义（P＜0.05）。（表4）

表4 治疗前后两组患儿凝血指标的比较（±s）

表4 治疗前后两组患儿凝血指标的比较（±s）

注：a与本组治疗前比较，P＜0.05；b与对照组治疗后比较，P＜0.05

指标PT（s）APTT（s）vWF（%）时间治疗前治疗后治疗前治疗后治疗前治疗后观察组（n=40）15.50±2.01 11.32±1.72a b 40.33±8.92 32.11±9.20a b 220.33±43.39 130.33±34.49a b对照组（n=40）15.13±1.82 13.34±1.85a 42.25±9.10 37.33±8.81a 227.38±50.50 180.22±41.10a

2.5 不良反应发生率的比较

观察组和对照组患儿消化道反应、肝功能异常、肾功能异常、视觉异常的发生率比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。（表5）

表5 两组患儿的不良反应发生情况[n（%）]

3 讨论

化疗是儿童急性白血病的主要治疗方法，可有效控制患儿症状，改善其生活质量[10]。但化疗药物的细胞毒性作用不仅会杀伤肿瘤细胞，也会损伤正常细胞，并导致患儿中性粒细胞数量下降，损伤患儿的免疫功能，最终增加真菌等病原菌的感染风险[11-12]。真菌性感染尤其是曲霉菌属感染具有进展快速、致死率高等特征[13]。因此，如何防治儿童急性白血病合并真菌感染成为了临床研究的热点。

伏立康唑是一种具有广谱抗真菌效应的三唑类抗真菌药物，可通过抑制真菌细胞中羊毛甾醇14α-去甲基化酶的表达，进而抑制真菌细胞膜麦角固醇的合成，损伤其细胞膜结构及功能，最终促进真菌细胞凋亡[14]。伏立康唑的达峰时间为1～2 h，人体生物利用度高达96%左右[12]。然而伏立康唑具有较明显的不良反应，可引发视觉障碍、发热、呕吐、腹泻、败血症等不良反应。此外，伏立康唑的吸收度还易受食物影响，高脂肪食物将导致其血药浓度-时间曲线下面积及血药浓度峰值下降。伊曲康唑同样属于三唑类抗真菌药物，具有与伏立康唑相似的药效机制，对曲霉菌、芽生菌、念珠菌等多种真菌具有抗菌活性[15]。相较于伏立康唑，伊曲康唑的安全性更高，不良反应更少。本研究发现，观察组患儿的总有效率为90.0%（36/40），高于对照组的75.0%（30/40），提示伊曲康唑具有更好的抗真菌疗效，但因统计例数较少，差异无统计学意义（P＞0.05）。观察组患儿的发热持续时间明显短于对照组，差异有统计学意义（P＜0.01），表明伊曲康唑具有较高的抗菌活性，可有效灭杀患儿体内的真菌，进而改善患儿的感染症状。伊曲康唑的血浆蛋白结合率高达99.8%，极大地提高了人体深部组织内伊曲康唑的血药浓度，增强其抗菌疗效。既往研究显示，非白色念珠菌感染患儿采用伊曲康唑治疗易发生耐药[16]，但由于本研究中的患儿均为伊曲康唑首次用药，因此未见耐药案例，上述结论需进一步的研究证实。

CRP、TNF-α和IL-6 是临床中常用的炎症指标，而PCT 是一种与细菌、真菌感染性疾病密切相关的细胞因子[17]。本研究发现，治疗后观察组患儿的CRP、PCT、TNF-α和IL-6水平均低于对照组（P＜0.05），表明伊曲康唑在改善急性白血病合并真菌感染患儿炎症水平上具有显著优势。伊曲康唑可通过改变真菌细胞膜的通透性促进细胞凋亡，进而抑制真菌造成的感染，恢复患儿的炎症因子水平。急性白血病患儿极易因以下因素出现凝血功能异常：①肿瘤细胞含有促凝物[18]；②肿瘤细胞浸润血管内皮，导致血管内皮的纤溶酶系统活化；③感染导致患儿凝血、纤溶功能异常[19]。PT、APTT和vWF 是临床中常用的凝血功能检测指标。本研究发现，治疗后观察组患儿的PT、APTT 均短于对照组，vWF 低于对照组，差异均有统计学意义（P＜0.05），表明伊曲康唑可有效改善急性白血病合并真菌感染患儿的凝血功能，这与伊曲康唑可有效拮抗患儿的真菌感染症状有关。已有研究表明，伏立康唑可能会引发黄视等视觉异常现象，但均可逆[20]。本研究比较了两组患儿的不良反应发生情况，结果发现，观察组和对照组患儿消化道反应、肝功能异常、肾功能异常以及视觉异常的发生率比较，差异均无统计学意义（P＞0.05），提示伊曲康唑的安全性与伏立康唑相似。

综上所述，真菌感染是急性白血病患儿的常见并发症，但合并真菌感染的患儿早期症状并无特异性，严重影响了疾病的诊治，并直接危害患儿的生命健康。伊曲康唑作为临床常用的抗真菌药物，可有效改善急性白血病合并真菌感染患儿的症状，降低炎症因子水平，恢复凝血功能，而这对降低患儿出血发生率，改善患儿症状具有重要意义。