基于不完全接种的百日咳模型动力学分析

胡 新 利

(西安工程大学 理学院, 西安 710048)

百日咳是由百日咳鲍特菌(Bordetella pertussis)引起的急性呼吸道传染病，主要靠呼吸道飞沫传播.在百日咳疫苗广泛应用之前，百日咳是引起婴幼儿死亡的主要传染病之一[1].随着百日咳疫苗(全细胞百日咳疫苗(DTwP)和无细胞百日咳疫苗(DTaP))的相继问世和广泛应用，百日咳的发病率、病死率得到了很好的控制[2].近年来，多个地区和国家报道了百日咳再次出现了大量患者[3-5]，这种现象称为百日咳再现.美国、加拿大、澳大利亚和荷兰等发达国家先后分别出现了百日咳再现.根据中国卫生部公布的数据，2018年中国的百日咳患病人数也达到史上最高，仅2018年一年发病人数达22 468例，并且在7～9月人数最多[6].百日咳再现已成为一个迫在眉睫的热点研究问题.

利用数学模型研究和分析传染病传播规律，已经成为预防和控制传染病的一个重要工具.由于百日咳疾病自身的一些特点(如易传播、易误诊、疫苗保护不持久等)，关于百日咳的模型研究并不是很多.关于百日咳再现的模型大多是数值研究[7-11].文献[7]主要从疫苗保护的效用性和传染源的改变等来研究，Hethcote在文献[8]和[9]中建立了有12个仓室的年龄结构模型，研究了美国的接种策略对百日咳发生率的影响，并预测了1998～2040年百日咳的发病率，且研究了不同的免疫策略对百日咳发病率的影响.文献[10]用年龄结构模型研究了荷兰百日咳再现的可能的原因.Hethcote和他的合作者在文献[11]和[12]中用数值模拟的方法对澳大利亚和美国的百日咳研究了新的接种策略对百日咳传播的影响，文献[13]研究了无细胞疫苗对百日咳传播的影响.由于百日咳模型维数相对较高，动力学性态研究相对较困难，关于百日咳模型的动力学性态研究相对比较少[14-15].文献[14]对百日咳模型做了理论研究，并得出结论无效疫苗和无症状患者是百日咳病人增加的一个原因，蚕茧接种可能是无效的.文献[15]对文献[16]中提出的模型进行了理论分析，研究了两次和三次感染模型的平衡点存在性及稳定性.本文建立一个常微分方程模型，着重考虑不完全接种疫苗对百日咳传播的影响.

2017年11月3日，食品药品监管总局报告在药品抽样检验中检出两家公司的两个批次百白破疫苗效价指标不符合标准规定，可能影响免疫保护效果(称为“疫苗事件”)[17-18].事后，国家卫生计生委等部门特别说明疫苗是效价不足，并没有副作用，并且及时对不合规疫苗进行了回收和打过此类疫苗的孩童进行了合格疫苗补打.“疫苗事件”严重影响了公众对疫苗接种的接受度[19].我国目前实施的百日咳疫苗接种方案为3、4、5月龄各一剂，18～24月龄加强1剂.自2009年以来，百白破疫苗的接种率可达99%.本文考虑2017 年的疫苗事件，基于仓室模型理论建立百日咳传播数学模型，考虑疫苗不合规引起人们心里不安全，从而不接种或减少接种疫苗对百日咳传播的影响研究.

1 建立模型

本文把总人口分为6类，S1(t)表示接受疫苗的易感者类，S2(t)表示不接受疫苗的易感者类，I(t)表示患病者类，V(t)表示接种者类，R(t)表示恢复者类，P(t)表示具有部分免疫力的群体.考虑仓室模型SIVRP模型：

I′(t)=(βS1+βS2+βP)I-(μ+γ+α)I,

V′(t)=p1S1-δV-μV,

R′(t)=γI-μR-δR,

P′(t)=p2S1-βPI-μP.

(1)

其中：Λ为输入率，σ为受突发疫苗事件对人心理影响而不再接受疫苗的的比率(0<σ<1)，μ为自然死亡率，并假设新输入(出生或移民)都是易感者，β为传染率，γ表示恢复率，δ表示免疫丧失率，p1表示完全接种的比率，p2表示受疫苗事件影响而没有完成疫苗接种的不完全接种率的比率，α是因病死亡率.假定所有系数均为正常数.

显然,

(S1(t)+S2(t)+I(t)+R(t)+V(t)+P(t))′=Λ-μ(S1+S2+I+R+V+P)-αI,

即(S1(t)+S2(t)+I(t)+R(t)+V(t)+P(t))′≤Λ-μ(S1+S2+I+R+V+P)

可以得到

所以，模型(1)的正向不变集为：

其中I*满足方程

+μ(μ+α+γ)(μ+P1+p2)(R0-1)=0

(2)

其中

R0为基本再生数，表示在所有人都是易感者时，一个病人在一个病期所能感染的病人数.由一元二次方程根与系数的关系可知，当R0≤1时，系统(2)有没有正根，当R0>1时，系统(2) 有唯一正根.所以我们有下面结论：

定理1 当R0≤1时，模型(1)仅存在无病平衡点E0；当R0>1时，模型(1)除了无病平衡点E0外，还存在唯一的地方病平衡点E*.

2 模型稳定性分析

定理2 当R0≤1时，模型(1)的无病平衡点E0是全局渐近稳定的；当R0>1时，模型(1)的无病平衡点E0是不稳定的.

证明：模型(1)在E0的Jacobian矩阵为

很显然特征根有：

λ2=-(μ+p1+p2),

λ3=λ4=-(μ+δ),λ5=λ6=-μ,

由

下面证明无病平衡点的全局稳定性.

把方程组(1)的右端放大，考虑如下系统：

I′(t)=(βS1+βS2+βP)I-(μ+γ+α)I,

V′(t)=P1S1-δV-μV,

R′(t)=γI-μR-δR,

P′(t)=p2S1-μP.

(3)

显然，由系统(3)的方程(1) 可知

同理,由系统(3)的方程(4)和(6)可知，

故方程组(3)的极限系统为：

R′(t)=γI-μR-δR

(4)

≤(μ+γ+α)(R0-1)I≤0

由Liapunov_Lasalle不变集原理知，方程(4)在Ω上的全部轨线趋向于集合{(S,I,V)∈Ω|I=0}的最大不变集，即无病平衡点全局吸引.所以，当R0≤1时，模型(4)的无病平衡点是全局渐近稳定的.又由极限理论和比较原理可知系统(1)的无病平衡点E0是全局渐近稳定的.

3 数值模拟

本节做数值模拟.在所有数值模拟中取α=0.002,δ=1/5/365,γ=1/21.在图1(A)中，取Λ=240,β=0.000 05,μ=0.08,p1=0.7,p2=0.1,σ=0.6，此时R0=0.791 5，由定理可知无病平衡点全局渐近稳定，数值模拟的结果与理论结果相符.在图1(B) 中，取Λ=800,β=0.000 1,μ=0.05,p1=0.6,p2=0.3,σ=0.2，此时R0=8.034 0，由定理可知此时无病平衡点不稳定，存在唯一的地方病平衡点.从数值模拟可以看出地方病平衡点可能是全局渐近稳定的，进一步的理论证明留作以后解决，本文着重讨论疫苗事件对疾病传播的影响.

图1

在图2(A)和图2(B)，取Λ=280,β=0.0008,μ=0.08,p1=0.7,在图2(A)中取p2=0.1,在图2(B)中取σ=0.6，得出σ与R0以及p2与R0的数值关系.可以看出R0随着σ呈线性变化，随p2呈非线性变化，对于百日咳的控制，要尽量通过宣传、强制等各种手段，尽可能让大家都按时接种疫苗，从而降低R0控制疫情.

在图3(A)中所有参数同图2(A)，图3(B)中所有参数同图2(B).可以得出正平衡点处患病人数I*随σ和p2的数值变化关系.可以看出，如果不接种人数增多，将会造成患病人数的增多，不利于疾病的控制.

图2

图3

4 结 语

但是，近些年以及将来，百日咳疫情的变化决不能简单地归咎于疫苗的效价不足.影响我国百日咳流行病学变化的因素是多方面的，如诊断水平和标准的优化提高了检测水平、传染源从婴幼儿转向青少年和成年人、百日咳鲍特菌的抗药性的出现以及二胎政策引起的家庭内兄弟姐妹间的传染等等都可能是百日咳再现的原因，是否对青少年进行加强接种都是下一步要研究的课题.