百日咳再现及其应对策略的研究进展

黄海涛（综述），高志刚（审校）

（天津市疾病预防控制中心免疫规划科，天津 300011）

百日咳是由百日咳鲍特菌引起的急性呼吸道传染病，在百日咳疫苗广泛接种之前，它是婴幼儿发病、死亡的主要传染性疾病之一［1］。1973年开始天津市将全细胞百白破疫苗纳入计划免疫，百日咳发病率有了显著下降［2］。2010年天津市启动“社区人群百日咳发病率监测和传播特征研究”后，发病率比2009年提高了535%，疫情出现了反弹［3］。同时社区症状监测百日咳的发病率是医院报告发病率的12倍，在国内首次证实“百日咳再现”［4］。百日咳发病率的反弹使人们对百日咳的防控面临新的挑战。现对国内外“百日咳再现”的流行现状及其成因和应对策略进行综述。

1 “百日咳再现”的流行现状

1.1 百日咳发病出现反弹 在引入百日咳疫苗后，百日咳的发病率逐年下降，美国在1976年降到最低水平（0.47/10万）后，自20世纪80年代以来发病逐年上升，2010年高达 27 000例，是1976 年的 26 倍［5］。2010 年，在美国的加利福尼亚州、爱达荷州、得克萨斯州、南卡罗来纳州等地相继出现百日咳暴发疫情［6-8］。美国华盛顿州2012年4月3日宣布百日咳开始流行，截止2012年6月16日累计发病率为37.5/10万，是1942年以来最严重的一年［9］。英格兰在2012年也出现了百日咳疫情的显著反弹［10］。根据世界卫生组织的数据，2008年全球约1600万百日咳病例，其中95%的病例来自发展中国家［11］。国外学者将百日咳的这种疫情反弹称为“百日咳再现（pertussis re-emerge）”［12］。

1.2 百日咳发病水平被严重低估 尽管百日咳发病水平较之前出现反弹，但医院被动监测报告的百日咳疫情与实际发病水平相差甚远。英国伯明翰地区开展的研究显示，百日咳监测发病率为330/10万;而同期国家疾病监测系统报告的发病率仅4/10万［13］。美国开展的人群血清流行病学调查发现，有高达100万的人感染了百日咳，这是医院同期报告的37倍［14］。我国1978年实施计划免疫之前，百日咳的年发病率为100/10万～200/10万，2010年下降为0.13/10万［15］。但在天津市开展的社区人群百日咳症状监测发现，百日咳的发病率为22.24/10万，是同期医院报告的12倍［4］。同时在我国上海等地进行的一项多中心究结果表明［16］，对1001名年龄＞6岁、持续咳嗽2周以上儿童，实验室诊断百日咳总感染率达11.3%。上述两项研究结果表明，我国实际的百日咳疫情被严重低估，“百日咳再现”已在我国出现。

2 “百日咳再现”的新特征

2.1 百日咳高发人群双向位移 百日咳发病率上升的同时，其流行病学特征也发生了改变。现在报告的百日咳发病年龄段从单一的婴幼儿转变为各年龄段，其中＜6月龄的婴儿和青少年/成人病例的增加最快［17］。美国开展的一项血清学研究显示，长期咳嗽的成人（持续时间＞2周）百日咳感染率达到21%［18］。天津市2005～2010年监测数据显示，＜6月龄病例构成从2005年的24.14%上升到2008年的59.64%，15岁以上的青少年、成人病例发病比例由2008年之前的0%上升到2010年的40%［3］。因此，在“百日咳再现”的大背景下，其高发人群年龄段出现了双向位移的新特征。

2.2 传播模式发生改变 高发人群的双向位移使百日咳的传播模式也发生了改变。近年在百日咳疫苗覆盖率较高的欧美国家，成人及青少年病例占到总病例的50%以上，而他们则成为婴幼儿百日咳病例的重要传染源［19-20］。在美国、法国开展的一项研究显示，感染百日咳婴幼儿中，76%～83%的传染源是家庭成员（主要是父母）［21］。澳大利亚也报告了类似的研究结果［22］。天津市通过百日咳家庭聚集性发病监测发现传播模式为青少年/成人-婴幼儿模式为主，传染源多为婴幼儿父母［23］。百日咳的流行模式已经由使用疫苗前婴幼儿之间相互传播转变为使用疫苗后在成人青少年之间，以及成人/青少年向婴幼儿的传播。天津市监测并在全国首次报道百日咳家庭聚集性发病感染率可高达100%［24］，同时还监测到了学校百日咳聚集性发病案例和医院内医务人员的百日咳感染［25-26］。Winter等［27］研究发现，百日咳有很高的传染性，1例百日咳病例可以感染12～17个易患人群。因此，在免疫规划时期百日咳的流行特征和传播模式均发生了改变，“百日咳再现”形势比较严峻。

3 “百日咳再现”的原因

百日咳是一种疫苗可控制的传染病，美国1943年就开始将百日咳疫苗纳入计划免疫，1976年疫情最低（0.47/10万），随后疫情逐步上升［5］。天津市使用百日咳疫苗将近40年之后，也出现了疫情的上升。那么，在疫苗接种率较高的免疫规划时期为什么会出现“百日咳再现”?综合分析有以下几个原因。

3.1 实验检测水平提高 根据我国百日咳诊断标准（GB 15998-1995）［28］规定，百日咳的实验室确诊方法有两种:一种是细菌培养。虽然细菌培养是百日咳诊断的金标准，特异性非常高，但这种方法受到采样、送样和实验条件的多种因素影响，其检出率在30%以下［29］。另一种是双份血IgG抗体4倍增高，由于在实际操作中第二份血很难采到，所以该方法对百日咳诊断的实际意义不大［30］。目前单份血抗PT-IgG抗体酶联免疫吸附测定检测法受到更高的重视。同时聚合酶链反应方法可以灵敏、快速地鉴定鼻咽部标本中的百日咳鲍特菌，提高了诊断水平［31］。由于单份血抗PT-IgG抗体和聚合酶链反应方法的普遍应用使百日咳的检出率大幅地提高，从而提高了百日咳的诊断率和报告率。

3.2 百日咳疫苗效果不理想 Crowcroft等［32］研究发现，在百日咳疫苗覆盖率较高（＞70%）的地区，易患儿童在接种疫苗后感染百日咳的概率分别是:1年后10%，5年后60%，15年后100%。天津市开展社区百日咳症状监测发现，年龄＜15岁人群中81.48%的病例有4剂百日咳疫苗免疫史［4］。天津市开展的免疫水平监测表明社区人群抗体阳性率只有47.11%，难以起到免疫保护屏障的作用［33］。

3.3 百日咳流行菌株的适应性改变（抗原漂移现象） 国外学者在20世纪90年代陆续分离到非疫苗型的ptxSA1型菌株，这可能是由于使用百日咳疫苗接种后鲍特菌面对免疫选择性压力而出现抗原漂移现象所致［34］。新基因型菌株对现有疫苗的保护力是否有影响需要进一步的研究。

3.4 防控策略滞后 使用疫苗后，疾病仍然持续流行，表明应该重新考虑预防接种策略。“百日咳再现”后仍然按照传统百日咳的控制策略，没有按照新的流行特征和传播模式的改变采取新的针对性防控措施。同时疫苗免疫效果不理想，而我国仍然沿用70年代的免疫策略，并没有修订免疫程序。基于日益严重的百日咳发病率上升的趋势，全球17个国家的37位专家提出了全球百日咳计划，用以评估百日咳控制策略［35］。

3.5 “现代百日咳”的形成 百日咳临床表现受到患者的年龄、疾病的进程和疫苗接种等多种因素影响，导致当前百日咳病例症状不典型，这为百日咳的临床诊断带来困难［36］。在社区医院，百日咳的误诊率可高达96%，尤其15岁以上的人群几乎没有医师对其下百日咳的诊断结论，误诊率高达100%［4］。这种免疫规划时代临床症状不典型，容易造成误诊、漏诊的百日咳称为“现代百日咳”。对“现代百日咳”的研究目前国内处于空白，我国没有出台“百日咳监测方案”，没有标准的实验室检测方法。临床医师和疾病控制人员还停留在对典型百日咳认识的误区上。美国等国家已经开始采取相应措施，但是研究不系统，“百日咳再现”的趋势没有得到有效遏制［37］。

4 “百日咳再现”的应对策略

4.1 加强监测，掌握真实的发病水平 “百日咳再现”已经存在，但由于我国开展的研究较少，缺乏对“百日咳再现”严峻形势的重视。因此，应该建立百日咳监测方案，提高检测水平，加强主动监测，从而能掌握我国百日咳真实的发病水平，进而根据其发病水平和流行特征建立预防控制策略。

4.2 调整免疫策略 我国的预防接种程序规定［37］，百日咳疫苗的免疫程序为3、4、5月龄基础免疫3剂，18～24月龄加强免疫1剂。面临“百日咳再现”的新特征，以上免疫程序已经不能满足预防需要。有研究发现，母传抗体不能为婴儿提供足够的免疫保护作用［38］。因此，全球百日咳协作组织建议可考虑对妊娠晚期的孕妇进行产前接种，对围生期母亲及其家庭成员和新生儿密切接触者进行接种，并对婴儿形成严密保，称为“蚕茧策略”（cocoon stra-tegy）［39］。这种策略可以很好地预防婴儿和成人两个高发人群。建议完善我国现行的免疫程序，将6岁时接种的白破二联疫苗用青少年百日咳联合疫苗取代。

4.3 “现代百日咳”形成机制研究 应对“百日咳再现”的根本策略还在于对“现行百日咳”的形成机制做深入的阐述。探究“现代百日咳”致病菌株的基因型及抗原变异程度，在不同的流行病株之间，以及流行病株与疫苗株之间进行基因序列对比，分析疫苗株和致病株之间的匹配、变异程度。结合血清学数据，从分子流行病学水平上揭示免疫人群再感染、再发病和“现代百日咳”的形成机制。

5 结语

“百日咳再现”在我国已经出现，在百日咳疫情高发的同时其流行病学特征发生改变，高危人群和传播模式已经与传统百日咳相差甚远，并由此得出“现代百日咳”的概念。目前我国的百日咳监测体系不健全，对现代百日咳的防控缺少有效办法。因此，需要建立“现代百日咳”的预防控制体系，并对其应用效果开展评价，最终为我国应对免疫规划时期百日咳防控新形势提供科学依据。

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