中药成分蓝雪醌的药理作用研究进展

冯筱巍(综述),任玉芳(审校)

(河北北方学院附属第一医院药学部，河北 张家口075000)



中药成分蓝雪醌的药理作用研究进展

冯筱巍※(综述),任玉芳(审校)

(河北北方学院附属第一医院药学部，河北 张家口075000)

摘要：由于新药研发耗资大、周期长、风险高，越来越多的学者把目光投向天然产物的研究。中药成分蓝雪醌是一种天然的α-萘醌类化合物，主要存在于紫金标、白花丹等药用植物中。蓝雪醌的药理作用十分广泛，具有抗氧化、消炎止痛、抗肿瘤、抗菌等作用。该文主要对蓝雪醌的药理作用及其作用机制进行总结归纳，为蓝雪醌的进一步开发利用提供思路。

关键词：天然产物;蓝雪醌;药理作用

我国是天然药物资源大国，天然产物的使用和研究具有悠久的历史。几千年来，丰富的天然产物为国人的健康作出了重大的贡献，充分利用天然产物资源，从天然产物中发现新的药源或先导化合物，对于新药的研究和开发具有重要意义。蓝雪醌，又名白花丹醌、矶松素，为橘红色细针状晶体，是天然的α-萘醌类化合物，主要存在于传统中药紫金标[1](Ceratostigma willmattianum)、白花丹[2](Plumbago zeylanica L.)以及茅膏菜[3](Drosera peltata var. multisepala)等药用植物中。蓝雪醌的生物活性十分广泛，现将近年来蓝雪醌药理作用方面的研究进展进行归纳总结。

1抗氧化作用

Tilak等[4]对白花丹的药用根部提取物进行抗氧化研究，其采用1，1-二苯基-2-三硝基苯肼法和总抗氧化能力检测试剂盒测定白花丹乙醇萃取物和水提取物对自由基的清除能力，评估两种提取物的抗氧化能力，进而证明酚性成分——蓝雪醌是发挥抗氧化作用的主要物质。研究发现，白花丹乙醇提取物具有抑制脂质体过氧化和还原的作用，其活性成分蓝雪醌与羟自由基、有机过氧基、脂过氧自由基反应可生成苯氧基，其有较强的抗氧化作用[4]。

Demma等[5]利用“彗星”分析法解释了蓝雪醌作用于小鼠淋巴瘤L5178Y细胞时体现出的生物活性。儿茶酚可诱导细胞DNA损伤，研究发现，2.5×10-2μg/L的蓝雪醌可显著减弱儿茶酚诱导的DNA损伤，提示低水平的蓝雪醌可起到抗氧化剂的作用[6]。将蓝雪醌按1~16 mg/kg的浓度作用于大鼠，并测量24 h脂质过氧化物在体内水平的变化发现，蓝雪醌可抑制抗坏血酸盐和还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸依赖的脂质过氧化物，但对异丙苯过氧化氢依赖的脂质过氧化物无效[7]。

2抗炎止痛作用

Luo等[8]对蓝雪醌的抗炎、镇痛作用进行了较为系统的研究，给予小鼠5~20 mg/kg的蓝雪醌口服后检测转录因子蛋白家族细胞核因子κB(nuclear factor κB，NF-κB)及促炎性细胞因子的水平发现，蓝雪醌能明显抑制由卡拉胶以及其他促炎性介质，如组胺、5-羟色胺、缓激肽、前列腺素E2诱发的小鼠四肢水肿，且呈现剂量依赖性；镇痛实验发现，蓝雪醌能减少由腹膜内注射乙酸所引起的大鼠扭转发作次数，但不能减少硫酸镁引起的扭转发作次数。蓝雪醌能有效地降低促炎因子——白细胞介素1β、白细胞介素6以及肿瘤坏死因子α的产生，并抑制促炎性介质一氧化氮合酶、环加氧酶2的表达，其还可以抑制NF-κB p65亚族的磷酸化[8]。

Checker等[9]研究蓝雪醌对脂多糖诱导的炎性作用时发现，经蓝雪醌作用后可以显著减少促细胞分裂原活化蛋白激酶和NF-κB在由脂多糖诱导的炎性巨噬细胞中的激活，降低促炎反应标志物的水平。研究发现，蓝雪醌通过阻断细胞周期循环进程，抑制T细胞增殖对多克隆分裂原——伴刀豆球蛋白A的反应，且蓝雪醌可完全抑制由伴刀豆球蛋白A诱导的NF-κB抑制蛋白的降解以及NF-κB的活性[10]。

3抗菌作用

在对柿属植物anisandra茎皮的甲醇萃取段的抗菌研究中发现，该活性部位对枯草芽孢杆菌、金黄色葡萄球菌、白色假丝酵母菌、肺炎链球菌、曲霉菌、炭疽菌等都有抑制作用，对活性成分进行跟踪发现，蓝雪醌是其主要的抗菌成分[11]。Park等[12]用纸片法和最低抑菌浓度(minimum inhibitory concentration, MIC)法研究蓝雪醌对幽门螺杆菌的作用发现，蓝雪醌MIC为4.0×10-3μg/L时，其抑菌作用明显优于甲硝唑。

由于抗生素的不正确使用，耐药菌特别是多重耐药菌逐渐增多，开发、寻找新的抗菌剂成为全球关注的问题。实验证明，蓝雪醌对大肠埃希菌、产气肠杆菌、克雷白肺炎杆菌、铜绿假单胞杆菌的多重耐药菌株均有明显的抑制作用，MIC为2~32 mg/L[13]。蓝雪醌对卡那霉素耐药的大肠埃希菌AG100A和acrF基因过度表达的耐四环素大肠埃希菌AG100Atet的MIC<10 mg/L，其抗菌效果优于氯霉素(MIC=32 mg/L)[14]。

李欣燃等[15]利用96孔板对金黄色葡萄球菌、大肠埃希菌、白色念珠菌3种菌分别建立生物被膜模型，体外考察蓝雪醌对3种菌悬浮液和生物被膜的MIC和最低杀菌浓度，结果显示，蓝雪醌具有抗细菌和抗真菌活性，3种菌生物被膜的MIC值均高于悬浮菌液的MIC；蓝雪醌抑菌活性明显，但24 h杀菌作用不显著。Dzoyem等[16]在研究中发现，蓝雪醌对黄曲霉菌等12个真菌菌种有抑制作用，并认为蓝雪醌有潜力可以开发成为与质控抗生素——酮康唑相媲美的抗真菌药物。

4抗肿瘤作用

三阴性乳腺癌缺乏内分泌及人表皮生长因子受体2治疗的靶点，因而目前尚无针对性的标准治疗方案。刘超等[17]采用甲基噻唑基四唑染色法和集落形成法，以人胚肺成纤维细胞MRC-05(正常细胞)为对照，探讨不同浓度的蓝雪醌对三阴乳腺癌细胞MDA-MB-231(肿瘤细胞)的体外抑制作用发现，蓝雪醌对肿瘤细胞有较好的抑制生长的作用[半数抑制浓度(inhibitory concentration 50，IC50)=0.014 g/L]，而对正常细胞的细胞毒作用弱(IC50=0.263 g/L)。国外学者同样证实，蓝雪醌对MDA-MB-231细胞的生长有明显抑制作用，而对正常的乳腺上皮细胞无影响；蓝雪醌诱导肿瘤细胞凋亡的同时伴有Bcl-2和DNA与NF-κB连接活性的钝化，而Bcl-2的过表达可导致蓝雪醌诱导效应的减弱，提示蓝雪醌对癌细胞生长的抑制与诱导癌细胞的凋亡有一部分与NF-κB/Bcl-2通路的失活有关[18]。

肝癌是常见的恶性肿瘤之一，其发病率居我国恶性肿瘤的第2位[19]，病死率在消化系统恶性肿瘤中居第3位[20]。目前，肝癌的治疗主要采用外科手术切除，术后化疗对肝癌的作用非常有限。曹晓淬等[21]研究发现，5~40 μmol/L 的蓝雪醌对人肝癌SK-Hep-1细胞有抑制作用，且具有剂量依赖性，其IC50为22.04 μmol/L；蓝雪醌能显著抑制人肝癌SK-Hep-1细胞的自我更新和无限增殖能力。同时还表明，蓝雪醌可促进p21 mRNA的表达，抑制基质金属蛋白酶2(matrix metalloproteinases 2，MMP-2)和MMP-9 mRNA 的表达。蓝雪醌对肺癌细胞也有一定的抑制作用，其通过抑制MMP-2和尿激酶型纤溶酶原激活物下调肺癌细胞的迁移和入侵[22]。

5结语

蓝雪醌的生物活性十分广泛，具有多种药理活性。目前发现蓝雪醌具有抗氧化、抗炎、抗菌、抗肿瘤等作用，但其毒性如何相关文献报道较少，从这一点出发对蓝雪醌进行更加深入的研究是十分必要的。作为天然产物，对蓝雪醌进行全面系统的研究，特别是深入研究其药理作用及机制并针对其化学结构进行修饰和优化，对新药研发也具有深远的意义。

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欢 迎 阅 读《 医 学 综 述 》半月刊6-106

Research Progress on Pharmacologic Actions of PlumbaginFENGXiao-wei,RENYu-fang.(DepartmentofPharmacy,theFirstAffiliatedHospitalofHebeiNorthUniversity,Zhangjiakou075000,China)

Abstract:Currently more and more scholars have focused on the research of natural compounds,as research and development of new drugs costs large investment,long period,and high risk.Plumbagin is one of the natural α-naphthoquinones compounds,it mainly exists in plumbago zeylanica and radix ceratostigmatis mini.It has been reported that the pharmacologic actions of plumbagin is widespread,including anti-oxidant,anti-inflammatory,antibacterial and anticancer.Here is to make a review of the pharmacologic actions and mechanism of plumbagin in order to provide new ideas for further development.

Key words:Natural product; Plumbagin; Pharmacologic actions

收稿日期：2014-04-21修回日期：2014-08-18编辑：辛欣

doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.09.046

中图分类号:R285

文献标识码：A

文章编号：1006-2084(2015)09-1659-02