AN69-ST和AN69-oXiris滤器在脓毒症患者中的应用效果▲

臧守华 陈 军 张玉坤 陈 青 徐 丽

(苏州大学附属第一医院麻醉科SICU，江苏省苏州市 215006，电子邮箱：shzang@suda.edu.cn)

脓毒症是感染因素导致的机体反应失调，并导致器官功能障碍[1]。脓毒症与其诱发的多器官功能障碍综合征或多器官功能衰竭是目前重症患者死亡的主要原因[2]。关于脓毒症发生的病理生理机制目前尚不清楚，普遍认为内毒素是机体引发脓毒症级联反应的重要因素。内毒素是革兰阴性菌细胞壁中的脂多糖成分，在细菌死亡时释放，当内毒素大量入血后，通过激活巨噬细胞、中性粒细胞、补体系统及凝血系统等启动瀑布式级联反应，引起脓毒血症[3]；而级联反应产生的白细胞介素(interleukin，IL)-1、IL-6、IL-8和肿瘤坏死因子等作用于血管壁导致微循环障碍，形成内毒素性休克，且内毒素水平升高可显著增加患者的死亡率[4]。因此，如何及时有效地清除患者体内的内毒素与炎症介质、调节脓毒症级联反应是治疗脓毒症的重点和难点[5]。

血液净化治疗因具有快速、广泛清除多种炎性介质的作用，被认为是脓毒症最佳的治疗方案[6-7]。研究显示，血液净化治疗影响脓毒症患者预后的根本因素是滤器、透析器、灌流器的膜材料[8]。依据治疗目的不同，选择合适的膜材料和血液净化模式，才能达到最佳的治疗效果。本研究比较AN69-oXiris滤器与AN69-ST滤器在脓毒症患者血液净化治疗中的应用效果，现报告如下。

1 资料和方法

1.1 临床资料 回顾性分析2018年1月至2019年11月苏州大学附属第一医院外科重症监护病房收治的22例脓毒症患者的临床资料。纳入标准：年龄18～80岁，性别不限；根据国际脓毒症和败血症性休克管理指南[9]诊断为脓毒症，并进入重症监护病房接受相关治疗。排除标准：正在接受化疗或放疗，或6周内接受过化疗或放疗的癌症患者；现在或既往患有自身免疫性疾病，包括重症肌无力、格林巴利综合征、系统性红斑狼疮、多发性硬化症、硬皮病、溃疡性结肠炎、克罗恩病、自体免疫性肝炎等；接受过器官移植或骨髓移植的患者； AIDS或活动性乙肝、丙肝患者；濒死患者或预计存活时间<72 h的患者；对肝素过敏或伴有肝素诱发的Ⅱ型血小板减少症的患者；妊娠或哺乳期患者；合并慢性肾脏病4期或5期，或需维持透析患者。22例患者中男性12例，女性10例，年龄29～80岁，中位年龄62岁。根据治疗时采用的血液净化滤器不同将患者分为ST组(n=12)和oXiris组(n=10)。ST组中，男性5例，女性7例，年龄29～78岁，中位年龄58岁；体质指数21.3～31.4 kg/m2，中位体质指数24.7 kg/m2；抗凝方式：肝素预冲抗凝6例，肝素全身抗凝2例，无抗凝4例；感染来源：腹腔9例，泌尿系统及其他3例；置管部位：股静脉11例，颈内静脉1例；血液净化治疗时长25～86 h，中位治疗时长42 h；血液净化治疗次数1～5次，中位次数3次。oXiris组中，男性5例，女性5例，年龄31～80岁，中位年龄59.5岁；体质指数22.5～33.7 kg/m2，中位体质指数25.4 kg/m2；抗凝方式：肝素预冲抗凝6例，肝素全身抗凝2例，无抗凝2例；感染来源：腹腔7例，泌尿系统及其他3例；置管部位：股静脉9例，颈内静脉1例；血液净化治疗时长27～74 h，中位治疗时长39.5 h；血液净化治疗次数1～4次，中位次数2次。两组的上述临床资料比较，差异均无统计学意义(均P>0.05)，具有可比性。本研究经苏州大学附属第一医院医学伦理委员会批准，并获得患者家属的知情同意。

1.2 治疗方法 两组患者血液净化治疗参考《血液净化急诊临床应用专家共识》[10]进行，两组患者血液净化治疗均采用连续静脉-静脉血液透析滤过，并接受其他常规治疗(包括液体复苏、抗感染、脏器保护等)。ST组患者采用AN69-ST滤器，oXiris组患者采用AN69-oXiris滤器，均购自瑞典金宝公司；均采用瑞典金宝公司生产的Prismaflex血滤机滤过，血管通路选用股静脉或颈内静脉置管。参数设置：血流速度200 mL/min，置换液为成品置换液4 L(成都青山利康药业有限公司)，达成剂量约为30 mL/(kg·h)，采用前稀释60%方法；每套滤器连续使用24 h后更换，根据患者血凝功能及出血风险选择抗凝方法：中高危出血风险患者采用肝素预充抗凝方案，低危出血风险患者采用肝素全身抗凝方案[11]。肝素预冲抗凝方案为在血液净化循环预冲液中按5 000 U/L加入肝素；肝素全身抗凝方案为体外血液净化循环动脉端单次给予30 U/kg肝素，后续持续输注5～10 U/(kg·h)，维持静脉端活化部分凝血活酶时间在45～60 s，或正常值的1.5～2.0倍。

1.3 观察指标 收集两组患者治疗前、血液净化治疗结束后即刻的急性生理学评分(Acute Physiology Score，APS)、急性生理学和慢性健康状况评分系统Ⅱ(Acute Physiology and Chronic Health EvaluationⅡ，APACHEⅡ)评分、序贯器官衰竭评估(Sepsis-Related Organ Failure Assessment，SOFA)评分、心率、平均动脉压、C反应蛋白、降钙素原、乳酸及血管活性药物依赖指数。其中APS评分越高表示器官损伤程度越严重，APACHEⅡ评分越高表示病情越严重，SOFA评分越高表示急性疾病严重程度越高。

1.4 统计学分析 采用SPSS 17.0进行统计分析。计量资料以(x±s)或M(P25，P75)表示，组间比较采用成组设计t检验或秩和检验，组内治疗前后比较采用配对t检验或秩和检验；计数资料以例数或百分比表示，组间比较采用χ2检验。以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 两组患者治疗前后各临床指标的比较 治疗前，两组患者各指标差异均无统计学意义(均P>0.05)；治疗后，两组患者的心率、血管活性药物依赖指数、降钙素原、C反应蛋白、乳酸均较治疗前下降，而平均动脉压较治疗前升高，且ST组心率、血管活性药物依赖指数、乳酸值均高于oXiris组(均P<0.05)。见表1。

表1 两组患者治疗前后各指标的比较

组别n降钙素原[M(P25,P75),pg/mL]治疗前治疗后z值P值C反应蛋白(x±s,mg/L)治疗前治疗后t值P值乳酸(x±s,mmol/L)治疗前治疗后t值P值ST组1219.1(9.5,32.4)8.3(4.6,11.4)-2.1940.028169.9±36.2112.0±24.34.600<0.0015.3±2.21.8±0.45.536<0.001oXiris组1021.6(11.1,81.5)6.7(4.6,23.8)-2.3440.019172.4±39.2107.7±18.54.725<0.0015.3±2.71.3±0.44.588<0.001 t/z值-0.990-0.198-0.1540.4640.0002.919P值 0.322 0.843 0.8790.6741.0000.009

2.2 两组患者治疗前后各项评分的比较 治疗前，两组患者的各项评分差异均无统计学意义(均P>0.05)；治疗后，两组患者的各项评分均较治疗前下降，且ST组的APS、APACHEⅡ 评分均高于oXiris组(均P<0.05)。见表2。

表2 两组患者治疗前后各项评分的比较(x±s,分)

3 讨 论

脓毒症导致的炎性反应往往是失控的，可造成细胞因子的表达过量及失衡，从而引起器官功能障碍甚至死亡[12-13]。血液净化作为强有力的辅助治疗措施，其能够清除过度表达的炎性及抗炎介质，从而调节免疫状态，改善血管内皮功能[14]。在过去的几十年，众多的血液净化技术被开发应用，如高容量血液滤过、多黏菌素B吸附柱血液净化和细胞因子吸附柱血液净化。但高容量血液滤过与标准的连续性血液滤过相比并无优势[15]；多黏菌素B吸附柱和细胞因子吸附柱血液净化分别用于清除内毒素和炎症介质，但二者均不能进行肾脏支持治疗，而脓毒症休克的患者通常伴有急性肾功能不全[16]。因此，需要一种既能有效地清除内毒素和炎性介质，又能行肾替代治疗的血液净化滤器膜材。

AN69膜是血液净化治疗中最常用的合成膜。为保证透析患者的安全，工程师们在AN69膜的基础上进一步优化开发出AN69-ST膜和AN69-oXiris膜。AN69-ST膜可减少对大分子蛋白的吸附，又对低、中分子蛋白的吸附没有影响，其用于出血高风险患者时，能够减少抗凝需求。与AN69-ST膜相比，AN69-oXiris膜含有3倍的聚乙烯亚胺表面涂层，在保持AN69-ST膜的吸附特性时还能通过离子键吸附表面为负电荷的内毒素[17]。本研究对比AN69-ST滤器及AN69-oXiris滤器在脓毒症患者中的应用效果，结果显示，与治疗前相比，两组患者的血管活性药物依赖指数、心率均明显下降，平均动脉压明显升高(均P<0.05)，说明采用AN69-ST滤器及AN69-oXiris滤器进行血液净化均可改善脓毒症患者的血流动力学。但oXiris组患者治疗后的心率及血管活性药物依赖指数较ST组下降更为明显(均P<0.05)，提示AN69-oXiris滤器改善脓毒症患者血流动力学的效果更显著，这可能与AN69-oXiris滤器可更有效地清除过度表达的细胞因子[17]，减轻其对心肌功能、一氧化氮和其他介质的影响有关[18]。一项关于脓毒性休克患者的回顾性研究结果也显示，应用AN69-oXiris滤器进行血液净化能够改善患者的血流动力学状态及预后[19]，与本研究结果相似。本研究结果还显示，治疗后两组患者的乳酸水平均较治疗前降低，且oXiris组降低更明显(均P<0.05)，这可能也与血流动力学好转后末梢循环灌注改善有关。

C反应蛋白及降钙素原作为传统的炎症标记物，在脓毒症和感染患者血清中的表达水平明显升高，且升高程度可以反映脓毒症的严重程度及预后[20]。本研究结果显示，治疗后两组患者的C反应蛋白及降钙素原均较治疗前降低(均P<0.05)，但治疗前及治疗后两组患者的C反应蛋白及降钙素原差异均无统计学意义(均P>0.05)。这可能与下列原因有关[21-22]： C反应蛋白为低分子物质，可通过连续性血液净化的任何模式清除，降钙素原则上可通过对流清除；AN69-ST滤器及AN69-oXiris滤器膜材料吸附了部分C反应蛋白及降钙素原；血液净化清除部分炎性介质，导致患者炎症反应得以缓解，从而使C反应蛋白及降钙素原生成减少。

本研究入组的脓毒症患者在血液净化前已采取了相应的治疗手段，包括手术清除感染原、早期足量应用合适抗生素以及早期液体复苏，但在行血液净化前患者仍表现为严重的炎性反应并出现器官功能受损(急性肾功能不全、凝血功能异常、急性肺损伤等)。因此，我们收集了两组患者的APACHEⅡ、APS及SOFA评分，以评价脓毒症采用AN69-oXiris滤器及AN69-ST滤器进行血液净化对患者整体情况及器官功能的改善情况。结果显示，治疗前，两组患者的上述各项评分差异均无统计学意义(均P>0.05)；治疗后，两组患者的上述各项评分均较治疗前下降，(均P<0.05)。这可能与血液净化清除炎性介质后，避免了器官功能的进一步损害，从而改善患者血流动力学、呼吸功能及乳酸代谢有关[23]。治疗后，oXiris组的APS及APACHEⅡ评分下降更为明显(均P<0.05)，推测与AN69-oXiris滤器吸附内毒素及清除炎性介质的效率更高有关[17]。

综上所述，采用AN69-ST滤器及AN69-oXiris滤器治疗脓毒症均可改善患者的血流动力学、炎症水平及临床症状，但是AN69-oXiris滤器在改善心率、血管活性药物依赖指数及APS、APACHEⅡ评分等方面的效果可能优于AN69-ST滤器。