脑能量代谢：星形胶质细胞-神经元耦合

张敏，宋伦

军事医学研究院 军事认知与脑科学研究所，北京 100850

脑的能量需求至少占人体能量消耗的20%，主要由葡萄糖作为能量底物。但脑能源储存较少，需要不断地从外界环境中供应。星形胶质细胞在脑内含量较高，控制着整个脑的代谢，其中星形胶质细胞-神经元代谢耦合是神经能量学的核心研究内容。本文着重阐述星形胶质细胞和神经元的代谢特点及其代谢耦合的作用机制。

1 星形胶质细胞提供脑能量代谢的物质基础

脑以葡萄糖、乳酸、脂肪酸、酮体、谷氨酸等为主要能量底物。这些底物小部分用于生物合成过程，大部分用于能量代谢，即为维持离子梯度、神经递质的吸收和循环、保持神经元的活化提供能量基础[1]。如果脑细胞能量供应受损，如低血糖或缺氧/缺血，细胞膜内外的离子梯度会迅速被破坏，神经元活性降低，甚至死亡[2]。因此，脑能量代谢对于维持脑功能至关重要。

星形胶质细胞是脑内最丰富的细胞，它在中枢神经系统中具有多种重要功能，包括谷氨酸和离子稳态的维持、氧化应激的消除、能量存储于糖原、疤痕的形成、组织的修复、通过释放神经递质调节突触活性、参与突触形成和剪切等[3]。星形胶质细胞有特殊的结构和表型，它的分支向内和神经元突触相互联系，结构精细并包裹突触；向外其足端和脑实质血管联系，几乎包裹整个脑血管；另外，它的足端表面还会表达一些蛋白，如葡萄糖转运体、水通道蛋白4[4]。相邻的星形胶质细胞很少有重叠，它们通过间隙连接通道相互沟通[5]。星形胶质细胞的理想位置使其能够感受周围环境的微弱变化，并且为神经元能量供应提供结构基础。神经元和星形胶质细胞是大脑中能量代谢的紧密耦合单元[3]，神经元在神经传递过程中消耗大量ATP，星形胶质细胞为神经元提供代谢底物，维持神经元的高活性状态，并有利于神经元的信息传递[6]。近年来，随着正电子发射断层扫描（PET）和功能磁共振成像（fMRI）等脑成像技术的发展，神经能量学研究激起了人们的广泛兴趣。

2 星形胶质细胞和神经元的代谢特点

2.1 星形胶质细胞的代谢特点

细胞的异质性决定了每种细胞都有其自身的代谢特点，星形胶质细胞以糖酵解为主要代谢反应形式，神经元则以氧化代谢为主要特征[7]。星形胶质细胞和血管内皮都表达葡萄糖转运体1（GLUT1），血液循环中的葡萄糖通过GLUT1进入星形胶质细胞，首先在己糖激酶（HK）的催化作用下生成葡萄糖-6-磷酸（G-6-P），G-6-P在限速酶磷酸果糖激酶1（PFK）和丙酮酸激酶M2型（PKM2）的作用下经过一系列的反应生成丙酮酸，进而在乳酸脱氢酶（LDH5）的作用下生成乳酸并由单羧酸盐转运蛋白（MCT1和MCT4）释放入细胞外空间[6-7]。星形胶质细胞高表达6-磷酸果糖-2-激酶/果糖-2，6-双磷酸酶 3（PFKFB3），它可催化果糖-6-磷酸生成2，6-二磷酸果糖，后者作为糖酵解限速酶PFK的激活剂，会促进有氧糖酵解[8]。PKM2在星形胶质细胞高表达，可促进有氧糖酵解[7]。转录组学研究发现，星形胶质细胞高表达丙酮酸脱氢酶激酶同工型4（PDK4），PDK4可磷酸化丙酮酸脱氢酶（PDH），使PDH处于非活性状态，这使得丙酮酸进入线粒体进行三羧酸循环的速率较低[9]。谷氨酸会促进星形胶质细胞糖酵解反应，在此过程中谷氨酸通过细胞特异性的Na+依赖的谷氨酸转运体1（GLT-1）和谷氨酸天冬氨酸转运蛋白（GLAST）转运入细胞，增加星形胶质细胞葡萄糖的利用和乳酸的释放[10]。谷氨酰胺降解的另一个代谢产物NH4+也有助于星形胶质细胞糖酵解。星形胶质细胞通过K+通道和转运体吸收NH4+，后者进入线粒体会导致线粒体基质酸化和pH梯度降低，而线粒体吸收丙酮酸受线粒体丙酮酸载体（MPC）调节，MPC是H+-丙酮酸盐共转运蛋白，pH梯度降低导致MPC活性被抑制，丙酮酸不能被转入线粒体，而转入乳酸代谢途径为活化的神经元提供能量[11]。K+、NO也有助于星形胶质细胞糖酵解[12-13]。星形胶质细胞也会有一定程度的氧化磷酸化能力，但仍以乳酸代谢途径为主要供能方式。

星形胶质是脑内惟一具有糖原存储功能的细胞，G-6-P在糖原合酶（GS）的作用下生成糖原，后者在糖原磷酸化酶的作用下经过一系列反应生成丙酮酸，进一步生成乳酸释放到细胞外空间[14]。睡眠或麻醉时神经元活性较低，脑的糖原合成增加，而神经元活化可诱导糖原分解代谢增强[15]。星形胶质细胞的糖原代谢可维持神经元的活化和谷氨酸能神经递质的传递。

转录组学研究发现，星形胶质细胞高表达磷酸戊糖途径的限速酶6-磷酸葡萄糖脱氢酶（G6PDH），产生的还原当量NADPH用来维持氧化还原的平衡[16]；NADPH可为谷胱甘肽（GSH）生成提供电子，也用于对抗氧化应激[14]。脑中神经元极易受到氧化应激损伤，而星形胶质细胞具有较高的抗氧化分子和ROS解毒酶，如谷胱甘肽、谷胱甘肽S-转移酶和硫氧还蛋白还原酶等[17]。另外，星形胶质高表达氧化还原反应敏感性转录因子Nrf2，它可通过结合抗氧化应答元件（ARE）介导相应基因的表达，增加GSH合成并提高抗氧化应答能力[17]。星形胶质细胞和神经元共培养可保护邻近神经元免于毒性剂量的氧化剂损伤，星形胶质细胞给神经元提供氨基酸前体物质用于GSH合成[17]。

2.2 神经元的代谢特点

当葡萄糖和乳酸共存时，神经元偏向于利用乳酸供能[18]。星形胶质细胞产生乳酸，穿梭入神经元，乳酸脱氢酶1（LDH1）催化乳酸生成丙酮酸，进入三羧酸循环产生能量[7]。由于PFKFB3在神经元内经蛋白酶体作用不断降解，致使其在神经元中保持低水平，因而神经元的糖酵解能力较低[8]。PFKFB3降解途径抑制可使神经元糖酵解活化，从而导致神经元氧化应激和调亡[8]。这说明神经元不适于进行高速率糖酵解。另外，神经元表达丙酮酸激酶M1亚型（PKM1），也控制了糖酵解流量[10]。神经元通过葡萄糖转运体3（GLUT3）吸收葡萄糖，进行磷酸戊糖途径生成还原当量NADPH，再生成还原型谷胱甘肽，清除神经元产生的活性氧，保护其免于氧化应激损伤。也就是说，神经元中的葡萄糖主要用于维持抗氧化状态，而不是提供生物能量[10]。

3 星形胶质细胞和神经元的相互作用

星形胶质细胞糖酵解或糖原分解产生的乳酸通过低亲和力转运体MCT1和MCT4转出，通过高亲和力转运体MCT2穿梭入神经元，转化为丙酮酸进行氧化磷酸化[7]。星形胶质细胞-神经元乳酸穿梭对于维持脑的正常功能至关重要，乳酸不仅给神经元提供能量，也是介导长时程记忆和增加神经元兴奋性的信号分子。

谷氨酸是脑内兴奋性神经递质，其在脑内的过度聚集易刺激神经元上谷氨酸能受体（GluRs）引起神经元毒性损伤[6]。谷氨酸能神经元兴奋释放谷氨酸到细胞外空间，通过星形胶质特异的Na+依赖的GLT-1和GLAST将其吸收入细胞，并伴3个Na+进入细胞。由于以上反应可扰乱细胞内外的离子平衡，因而可活化Na+/K+ATP泵，增加ATP消耗[10]。星形胶质细胞的谷氨酸在GS催化下转变为谷氨酰胺，这也是一个耗能过程。生成的谷氨酰胺再穿梭进入神经元，在谷氨酰胺酶（GLSs）的作用下生成谷氨酸。谷氨酸穿梭触发能量消耗可增加星形胶质细胞对葡萄糖的吸收，并进而导致糖酵解和糖原分解增加，乳酸产生增多，穿梭入神经元，作为能量底物为神经元活化提供ATP[10]。星形胶质细胞的丙酮酸羧化酶将葡萄糖转变为谷氨酸，补充脑内谷氨酸量[19]，后者也可转化为α-酮戊二酸进入三羧酸循环进行氧化代谢。

星形胶质细胞通过3-磷酸甘油酸脱氢酶（3PGDH）等一系列酶促反应将葡萄糖转化为L-丝氨酸，选择性敲除星形胶质3PGDH会降低神经元L-丝氨酸和D-丝氨酸的水平[20]。N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）是谷氨酸受体，激动剂是D-丝氨酸，后者和谷氨酸与NMDA结合，使其通道打开，激活谷氨酸能神经元。星形胶质细胞L-丝氨酸通过ASCT1（Slc1a4）转运体到达细胞外基质，通过ASC-1（Slc7a10）转运体入神经元，转变为D-丝氨酸，即丝氨酸穿梭。将星形胶质细胞ASCT1敲除，L-丝氨酸转运受损，神经元L-丝氨酸和D-丝氨酸低水平表达[21]。而星形胶质细胞甘氨酸对ASCT1不敏感，在ASCT1损伤时也可大量穿出细胞入神经元，在丝氨酸羟甲基转移酶的催化下生成L-丝氨酸[21]。ASCT1敲除小鼠引起丝氨酸缺乏及广泛的氨基酸代谢紊乱（丙氨酸、苏氨酸和甘氨酸），这种综合效应使小鼠运动受损及学习和情感行为缺陷[21]。星形胶质细胞也可利用D-丝氨酸合成酶丝氨酸消旋酶（SRR）将L-丝氨酸转变为D-丝氨酸[22]，但其合成D-丝氨酸比神经元少，这主要是由于星形胶质细胞糖酵解活化所产生的3-磷酸甘油醛脱氢酶（GAPDH）可结合SRR并抑制其活化，并且产物NADH也可变构破坏SRR稳定性，糖酵解生成的ATP也会放大GAPDH和SRR的相互作用，最终使SRR处于不活化状态，产生的D-丝氨酸减少[22]。

神经元活化时释放去甲肾上腺素（NA），血管活性肠肽（VIP）和星形胶质表面腺苷酸环化酶受体作用，cAMP浓度升高，刺激星形胶质糖原代谢和糖酵解。cAMP依赖的蛋白激酶（AMPK）磷酸化乙酰辅酶A羧化酶（ACC），使后者活性降低，导致丙二酰辅酶A合成减少，对肉碱棕榈酰转移酶（CPT-I）的抑制降低，CPT-I携脂肪酸进入线粒体，进行β氧化，产生酮体，作为底物供神经元氧化和生物合成[1]。当缺血/缺氧时，星形胶质细胞AMP/ATP比率升高，AMPK活性增强，抑制ACC活性，如上所述，酮体生成增加，神经元偏向利用酮体作为能量底物[1]。缺氧也使星形胶质细胞未酯化脂肪酸非氧化代谢通路增加，生成神经酰胺增多，激活胞外信号调节激酶（ERK），导致神经元调亡，而AMPK活化会增加脂肪酸的β氧化和酮体的生成，减少从头合成神经酰胺，利于神经元的存活[1]。因此，生酮可作为脑保护的主要代谢调控机制。

胆固醇在脑中含量丰富，是细胞膜、突触、髓鞘的重要部分，其在星形胶质细胞合成，受3-羟基-3-甲基-戊二酰辅酶A还原酶（HMGCR）和固醇调节元件结合蛋白（SREBP2）调节[23-24]。脑胆固醇含量高时，SREBP裂解激活蛋白（SCAP）将SREBP2前体物质隔离在内质网；需要胆固醇时，可诱导SREBP2穿梭到高尔基体剪切为转录活性形式，进而转位入细胞核，结合到固醇调节元件DNA上，活化胆固醇合成酶转录，合成胆固醇[24]。胆固醇和LXR-RXR结合，调节其外流基因（ApoE、ABCA1和ABCG1）表达，转运脂蛋白颗粒并内吞入神经元。胆固醇24-羟化酶（CYP46A1）主要在神经元表达，催化胆固醇降解为24S羟基胆固醇（24OHC），后者通过血脑屏障到达血液，进入肝脏被进一步降解[23]。胆固醇合成缺陷会导致神经突生长受损及记忆力和运动行为改变[24]。因此，胆固醇合成和代谢对脑的生理功能非常重要。

4 结语

星形胶质细胞是血脑屏障的重要组成部分，其特殊结构和位置赋予了它重要的功能。星形胶质细胞控制着整个脑代谢，不仅供自身的能量需求，还不断地给神经元提供能量底物，因此，星形胶质细胞和神经元的相互作用是脑能量代谢研究的核心内容。星形胶质细胞供应脑能量减少或缺乏会扰乱脑稳态，甚至会引起神经变性疾病。因此，增强星形胶质细胞功能，提高星形胶质细胞在神经保护中的作用，可从脑代谢层面为神经变性疾病提供新的治疗策略。