NCAPG在恶性肿瘤中的研究进展

余海婷，殷雪琴，杨丽华

昆明医科大学第二附属医院 妇产科，云南 昆明 650101

癌症是导致人类死亡的主要原因之一，约占全球每年死亡总人数的六分之一。全球癌症报告显示，2018年全球新增癌症病例1810万，死亡人数高达960万，已成为威胁人类健康的重要疾病[1]。肿瘤的发生是一个复杂的过程，对正常细胞基因组有多重损害[2]。这些损伤包括癌基因的激活、抑癌基因的失活或缺失[3]。研究表明，多基因的功能效应最终会聚集到细胞周期机制中[4]。在多种癌症中都可观察到有丝分裂检查点的异常，有丝分裂检查点异常的后果之一是染色体不稳定，使细胞更易发生恶性肿瘤[5]。非染色体结构维护（structuralmaintenanceofchromosomes，SMC）亚基凝聚素Ⅰ复合物亚基G（non-SMC condensinⅠcomplex subunit G，NCAPG）是凝聚素复合体的一个亚基，负责减数分裂和有丝分裂过程中染色体的凝聚和稳定[6]。近年研究表明NCAPG在多种恶性肿瘤中高表达，通过调控肿瘤细胞周期、细胞衰老和错配修复等在肿瘤的侵袭、转移、凋亡及耐药等过程中发挥重要作用[7-8]。本文拟对NCAPG在恶性肿瘤中的作用及机制等方面的研究现状及进展进行综述。

1 NCAPG基因的基本特征

凝集蛋白Ⅰ由2个SMC亚基和3个非SMC亚基组成，由Hirano等于1994年在非洲爪蟾卵的提取物中首次发现[9-10]。NCAPG是3个非SMC亚基中的一员，在多种真核细胞中广泛存在[11]。NCAPG由位于人类染色体4p15.32的NY-MEL-3基因编码[12]，相对分子质量为114 100，是由1015个氨基酸残基组成的多肽[13]。NCAPG与姐妹染色单体在有丝分裂染色体的凝聚和分裂过程中的适当分离有关，有丝分裂染色体凝聚使染色体重组成棒状有丝分裂染色体，保证了姐妹染色单体在细胞分裂过程中的分离，在细胞增殖中起至关重要的作用[14]。研究表明，NCAPG与多种癌症的发生相关，参与了不同类型癌症的信号传递、细胞周期、DNA复制和错配修复[8]。

2 NCAPG在恶性肿瘤中的作用及机理

2.1 NCAPG与肝癌

肝癌是全球第二大癌症相关死因[15]，根治性肝切除术是目前肝癌最有效的治疗方式，但术后复发率高达80%～90%[16]，术后复发和转移是导致其病死率居高不下的主要原因。在2017年已有研究报道NCAPG基因在肝细胞癌（HCC）中的表达水平：根据免疫组织化学检测结果，NCAPG主要存在于细胞核中，并在肝细胞癌中高表达，在癌旁组织中弱表达，且表达情况与分化程度和TNM分期密切相关[17]。同时，Wang等研究发现，肝癌组织中NCAPG的高表达与α甲胎蛋白阳性肿瘤、高级别肿瘤和早期肿瘤复发密切相关，即肿瘤恶性程度越高，NCAPG表达水平越高[18]。因此，推测NCAPG是预测HCC不良预后的潜在生物标志物。

NCAPG能促进肝癌细胞的生长与干扰肿瘤细胞的凋亡水平相关。研究发现[17]沉默肝癌细胞中的NCAPG基因，可以降低细胞周期相关蛋白CDK2和周期蛋白A1的表达水平，抑制DNA在体外的复制，使肝癌细胞停滞于S期。而促凋亡相关因子Bax和cleaved caspase-3的表达则呈现出增高趋势，并降低抗凋亡因子Bcl-2的表达。同时调控细胞上皮-间充质转化（EMT）相关因子的表达，削弱肝癌细胞的侵袭转移能力。这表明NCAPG能够通过调控转移相关因子、凋亡相关因子以及细胞周期相关蛋白的表达，最终实现对肿瘤生长的促进作用。另有研究[19]发现NCAPG可以在HCC中发挥促进细胞增殖、迁移和抑制凋亡等生物学功能与PI3K/AKT信号传导途径的激活相关。上述多个实验证实NCAPG在肝癌发生发展中的重要地位，并且已有研究[18]通过全基因组的CRISPR细胞生长筛选确认其为肝癌治疗的新靶点，并且其在肿瘤预后中体现出独特价值，为肝癌患者的治疗带来新的希望。

2.2 NCAPG与前列腺癌

前列腺癌是全球男性第三大癌症相关死因[20]。去势抵抗性前列腺癌（CRPC）是多数前列腺癌疾病的转归，治疗棘手，预后较差[21]。microRNA（miRNA）是一类内源性小分子RNA（分子长度为18～23碱基），是调控蛋白质编码和蛋白质非编码RNA表达的核心分子，miRNA的失调与恶性肿瘤的进展、转移和治疗耐药性有关[22-23]。其中，miR-99a-3p在CRPC中有明显的抗肿瘤作用[24]。Goto等[25]发现NCAPG是前列腺癌细胞miR-99a-3p的直接靶点，受其负性调控，因此NCAPG在前列腺癌中也起致癌基因的作用。体外实验证实，miR-99a-3p通过抑制靶基因NCAPG表达能够抑制CRPC细胞的增殖、迁移和侵袭能力。Arai等通过免疫组化法发现NCAPG在去势抵抗性前列腺癌组织中表达上调，且其表达水平在CRPC转移组织中更高，说明NCAPG的升高可能与肿瘤入侵有关且能够促进肿瘤细胞的增殖，与肿瘤细胞的增殖、迁移和侵袭能力正相关[26]。以上研究初步表明miR-99a-3p通过靶向抑制前列腺癌细胞中的癌基因NCAPG而具有较强的抗肿瘤作用，而NCAPG在CRPC中明显升高，并参与CRPC的发病过程，在前列腺癌发病机制中具有重要的临床意义，可能成为CRPC潜在的治疗靶点。

2.3 NCAPG与肾癌

肾细胞癌（RCC）是全球最常见的十大恶性肿瘤之一[20]，其中透明细胞肾癌（ccRCC）占肾细胞癌病例的85%。手术切除是局限性ccRCC的有效治疗手段，但30%的患者就诊时已有转移，另有30%的局部疾病患者最终会发生转移[27]。因此，寻找新的治疗靶点，开发有效的预后指标，对临床治疗肾癌具有重大意义。Wen等的研究提示NCAPG是ccRCC中的促癌基因，其表达水平与ccRCC总体生存率呈负相关，即NCAPG表达水平越高，ccRCC患者总体生存率越低[28]。有研究证实miR-144-5p在RCC细胞中具有抗肿瘤作用，NCAPG是miR-144-5p的一个调控靶点，miR-144-5p可以通过抑制NCAPG在肾细胞癌中的表达发挥抑癌作用[29]。NCAPG是RCC发病过程中的一个重要基因，NCAPG的过表达参与了RCC的发病过程，然而该研究未能揭示NCAPG在肾癌细胞中促癌作用的具体机制及其对肾癌细胞系生长、代谢和转移等方面的具体作用。以上研究提示NCAPG及其调控网络有望成为RCC的治疗靶点和预后指标，对NCAPG的进一步分析有助于RCC发现安全有效的治疗策略。

2.4 NCAPG与乳腺癌

乳腺癌是近年来女性发病率和死亡率最高的恶性肿瘤，是影响女性健康的复杂疾病[20]。尽管近年来在乳腺癌的诊治方面已有很大的突破和改善，但其病死率仍居高不下。相关研究表明NCAPG能促进乳腺癌细胞的增殖和侵袭。Xiao等发现在乳腺癌肿瘤组织中NCAPG的表达水平比正常组织中高，且其表达水平与肿瘤患者预后密切相关。下调NCAPG可以抑制pRb和周期蛋白B1的表达水平，降低乳腺癌细胞增殖能力[8]。周期蛋白B1在正常情况下表达水平极低，仅在G2-M细胞周期转变时才有明显的积累[30]。同时Chen等发现，NCAPG在三阴性乳腺癌（TNBC）中过表达，并与Ki67评分相关，Ki67是肿瘤细胞有丝分裂和增殖的生物标志物[31]。因此，NCAPG可能通过调控细胞周期信号通路在乳腺癌中发挥癌基因作用，促进乳腺癌细胞增殖。此外，有研究指出NCAPG是CDC2的磷酸化靶点之一[32],包括CDC2在内的CDK抑制剂在体外及Ⅰ/Ⅱ期临床试验中显示出一定的抗癌活性[33]。类似于CDC2，NCAPG也是潜在的乳腺癌治疗靶点之一。因此，深入研究NCAPG促进乳腺癌发生发展的机制及其对肿瘤细胞细胞周期的调控作用，对乳腺癌临床诊治方案的优化具有重要意义。

2.5 NCAPG与胃癌

胃癌是起源于胃上皮细胞的常见恶性肿瘤，发病机制复杂，涉及环境、饮食习惯等多种因素[34]，且遗传被认为是导致胃癌发生的主要因素[35]。因此，寻找有效的预测胃癌发生和预后的生物标志物，对改善胃癌患者的预后具有重要意义。有研究指出[36]，miR-193b-3p通过调控下游靶基因，在胃癌的发生发展中发挥重要作用，其作为抑癌基因抑制胃细胞增殖促进肿瘤细胞凋亡，并与患者的不良预后显著相关。NCAPG作为miR-193b-3p的靶标之一，在细胞周期中显著富集。研究指出，NCAPG在胃癌组织中表达上调，参与了肿瘤的发生发展。在胃癌中，miR-193b-3p表达下调，肿瘤细胞增殖能力显著增加且凋亡率受到明显抑制，并且靶向上调NCAPG的表达诱发肿瘤。以上研究提示在胃癌中miR-193B-3p的下调通过介导NCAPG表达水平的上调而促进胃细胞的增殖，这些结果为胃癌的分子机制及靶向治疗提供新的靶基因，为进一步实验及临床研究提供理论指导及前期基础。

2.6 NCAPG与胶质瘤

胶质瘤是大脑最常见的原发肿瘤之一，是由大脑和脊髓胶质细胞的癌变引起的[37]。研究表明胶质瘤的发生与基因突变有显著关系[38]，因此进一步寻求胶质瘤治疗的分子靶点对改善胶质瘤患者预后具有重要意义。一方面，NCAPG作为癌基因促进胶质瘤生长，其表达水平在小儿高级别胶质瘤（pHGG）和胶质母细胞瘤（GBM）等胶质瘤的肿瘤组织和细胞中明显高于正常组织和细胞，并在胶质瘤的恶性过程以及发生发展中起重要作用[39-40]。另一方面，抑制NCAPG的表达能起到抗肿瘤的作用。Liang等报道[40]，下调NCAPG表达并联合运用替莫唑胺（TMZ）能显著抑制pHGG细胞的增殖能力，达到抗肿瘤作用，为开发新的治疗策略提供了潜在靶点。因此，明确NCAPG与胶质瘤之间的作用机制对胶质瘤治疗方案的优化具有重要意义，值得进一步研究。

2.7 NCAPG与其他癌症

在肺腺癌（LUAD）中，NCAPG在肿瘤组织中表达上调，且是LUAD患者预后不良的潜在生物标志物[41]。应用微阵列技术及生物信息学分析发现，细胞周期在肾上腺皮质癌（ACC）的发生发展中起关键作用，其中细胞周期相关基因NCAPG在ACC中过表达，且其表达水平与ACC患者的整体和无病生存率负相关[42]。Ding等研究发现在结肠癌（CRC）中，NCAPG是基于公共数据库STRING构建的蛋白质互作网络（PPI）中的前20位枢纽基因之一，其在细胞周期过程中显著富集，并在CRC的发生发展过程中起关键作用，但其在CRC中的作用机制及临床应用价值尚待进一步实验验证[43]。应用PPI分析发现NCAPG是子宫内膜癌（EC）的一种功能蛋白，且其表达水平与EC的预后显著相关，即EC患者NCAPG表达水平越低，预后越好[44]。同时Pan等研究发现NCAPG在膀胱癌（BLCA）中高表达，但其表达水平与BLCA病理分期无关[45]。NCAPG在黑色素瘤中过度表达，发挥致癌作用，并在侵袭转移性肿瘤细胞株与侵袭性较低的原发性肿瘤细胞株中差异表达[46]。Yossi等研究发现NCAPG在多发性骨髓瘤和急性髓系白血病患者中表达下调，可能是导致肿瘤细胞增殖停滞的主要原因[47]。以上研究揭示，NCAPG在大多数肿瘤中起致癌作用，但仍有少量抑癌作用的报道，因此须进一步探讨NCAPG在不同肿瘤中的作用及机制。

3 结语

NCAPG作为细胞周期基因，在多种癌症中表达异常，在不同肿瘤的发展中发挥促进或抑制作用。同时，NCAPG的表达差异可作为肿瘤治疗和预后预测的潜在生物标志物。虽然NCAPG在肿瘤中的初步探索取得一定的进展，但NCAPG与肿瘤之间的相互作用机制尚未完全阐明。NCAPG通过调控肿瘤细胞周期在肿瘤增殖过程中发挥重要作用，要想进一步阐明其与肿瘤的关系，关键是确定其在不同肿瘤中干扰肿瘤细胞周期的作用方式及机制，并在此基础上探索其在肿瘤预防和治疗的临床应用价值。总而言之，NCAPG与肿瘤之间的相互作用机制仍须深入研究，为肿瘤的靶向治疗及预后预测提供新思路。