预测慢性阻塞性肺疾病急性加重再入院风险的研究进展

陈晓灿 霍建民 胡古月

概 况

慢性阻塞性肺疾病(Chronic Obstructive Pulmonary Disease, COPD,简称慢阻肺)是公共健康的一个重大挑战，而且也是全球范围内慢性疾病致残和致死的主要原因之一。慢阻肺急性加重(Acute Exacerbations of Chronic Obstructive Pulmonary Disease, AECOPD)是慢阻肺疾病管理过程中的重要事件，因为急性加重影响患者的生活质量，加速疾病进展过程，增加住院率和再住院率。研究显示，大约有1/5的慢阻肺患者出院后30天内再次入院[1]。30天内再次入院的患者肺功能更差，呼吸困难更明显，临床症状更重。2次及以上慢阻肺急性加重(HR:2.47;95%CI:1.51～4.05)是与30天再入院独立相关的唯一变量。随访期间的死亡率风险显示，30天内再次入院的患者与未再次入院的患者相比，呈递增趋势；此外，30天的再入院是1年死亡率的独立危险因素(HR:2.48;95%CI:1.10～5.59)。在30天内再次入院的患者中，估计30天死亡风险增加4%，6个月死亡风险增加17%,1年死亡风险增加19%，3年死亡风险增加24%。30天内再入院与逐渐增加的长期死亡风险相关[2]。

慢阻肺是美国再入院的第三大原因。慢阻肺急性加重是导致再入院的常见原因，给患者、其家庭和社会带来了沉重的负担。频繁和/或严重慢阻肺急性加重导致患者的生活质量下降、抑郁、甚至在住院1年后死亡。与慢阻肺直接相关成本超过155亿美元。慢阻肺急性加重相关住院费用占直接费用的一半以上，仅住院费用就占全部费用的70%[3]。Portillo等研究也证实了上述观点：慢阻肺住院的患者30天再入院率为22.6%，在慢阻肺急性加重出院后5年内再住院风险为44%，死亡率为55%[4]。

英国研究显示，慢阻肺是英国最常见的呼吸系统疾病之一，估计患病人数为120万。慢阻肺占英国急诊住院率的10%，入院人数在过去十年中增加了50%。这些患者中有1/3在出院后28天内再次入院。慢阻肺入院估计每年花费国民健康服务(NHS)4.91亿英镑[5]。英国国家审计数据强调了慢阻肺急性加重与高死亡率和再入院率(以及医疗费用)相关[6]。

我国最新流行病学研究报道，我国慢阻肺总体患病率为8.6%，总人数近 1 亿，已构成重大疾病负担[7]。有研究表明，慢阻肺患者急性加重频率约0.5～3.5次/年,慢阻肺急性加重住院的患者平均住院费用高达11598元/人次[8]。我国关于慢阻肺急性加重再入院的研究较少，较早期的数据显示北京5家大型综合医院31天的再入院率为2.67%～6.3%[9]。我国东北地区一项研究显示，以慢阻肺住院为主要诊断、年龄大于18岁患者的平均再入院率为4.5%，其中2005年至2015年慢阻肺再入院率无显著变化。中国慢阻肺患者的再入院率远低于美国(5.6%VS7.2%)[10]。

再入院与高昂的医疗费用支出和严重不良后果相关，而其中相当一部分再入院是可以避免的[11]。一项美国国家队列研究显示，26.9%的再入院被确定为可以避免[12]。 据报道香港40.8%的医院再入院是可以避免的，其中11.8%的再入院为慢阻肺患者[13]。因此早期识别再入院高风险人群，及时避免再入院的发生，不仅有助于改善患者生活质量，亦可以减轻社会经济负担。

预测再入院风险的相关评分

一、BODE指数及BODEX指数

BODE指数是一个简单的多维分级系统，由Celli及其同事于2004年开发，用于预测慢阻肺患者的死亡风险。BODE指数包括体重指数(B)、FEV1占预计值百分比(FEV1%pred)测量的气流受限程度(O)、呼吸困难问卷(mMRC)测量的呼吸困难(D)、通过6分钟步行距离测试运动能力(E)，总分0～10分，分为四级，1级：0～2分，2级：3～4分，3级：5～6分，4级：7～10分，分值越高，死亡风险越大[14]；它预测死亡风险的AUC为0.74，优于仅使用气流受限严重程度[15]。一项包括243名住院治疗的慢阻肺急性加重患者的前瞻性队列研究显示,在出院后6周(基线)、6个月、12个月、18个月、24个月评估BODE指数，记录随后3年的死亡率和再入院率。在3年中，有25.1%患者死亡，而76.5%至少有1次慢阻肺急性加重再入院。基线BODE评分较高的患者死亡和再入院的风险较高，基线BODE评分每增加1分，死亡和再入院风险比分别为1.25(95%CI;1.12～1.39;P<0.001)和1.12(95%CI;1.05～1.20;P<0.001)[16]。因运动能力测试受患者和操作场所局限，Solercatalula等在BODE指数的基础上以急性加重频率代替运动能力测试构建了BODEX指数,BODEX指数(C-statistics:0.74,95%CI:0.65～0.83)具有与BODE指数相似的预后能力[17]。Navarro等研究证实虽然BODEX与死亡率无关(P=0.17),但与住院率相关(P<0.001;HR:1.4;95%CI:1.15～1.73)[18]。

二、CODEX指数

CODEX指数是第一个用于预测慢阻肺住院患者1年死亡率和再入院风险的多组分量表, 由Almagro等与2014年开发并验证，包括合并症(C)(通过Charlson指数测量)、气流受限(O)(FEV1占预计值百分比)、呼吸困难评分(D)(根据改良版英国医学研究委员会呼吸困难问卷mMRC)和急性加重次数(EX)。研究显示，CODEX指数与3个月和1年时的死亡率相关，风险比分别为(P<0.0001;HR:1.5;95% CI:1.2～1.8)、(P<0.0001; HR:1.3;95%CI:1.2 ～1.5)；且与3个月及1年的再入院率显著相关，结果显示，3个月内再入院和未入院患者的CODEX平均分为[5.7(2.2)VS3.5(3.3)，P<0.0001]，1年的平均分为[5.5(2)VS4.7(2.2)，P<0.0001]。同时该研究证明CODEX指数对死亡率和再住院率的预测能力优于BODEX指数(P=0.0017)，研究以ROC曲线来判断CODEX指数与BODEX指数对再入院的敏感性，其中3个月内再入院的AUC分别为0.665 (95% CI:0.634～0.696)、0.611(95% CI:0.578～0.642)，且1年内两者之间的再入院率对比结果仍然相似(0.646VS0.593;P=0.0007)。另外，分析3个月时的死亡率ROC曲线(C-statistics)显示，CODEX指数比更新的ADO指数(P<0.05)、DOSE指数(P<0.01)、BODEX指数(P<0.005)显示出更好的预测能力；但对于1年内的死亡率CODEX指数与DOSE指数(P<0.02)和BODEX指数(P<0.02)有显著差异，而与更新的ADO指数差异并不明显；分析3个月内的再入院数据，CODEX指数比BODEX指数[4.8(2.5) VS 4.2(2.1),P<0.008]、DOSE指数[4.3(1.7) VS 3.6(1.8),P>0.01] 显示出更好的预测能力，1年内再入院数据观察到的结果与3个月内再入院类似(BODEX指数(P<0.002)、DOSE指数(P<0.001), 更新的ADO指数 (P=0.1) )[19]。一项关于CODEX指数的外部验证研究显示CODEX指数与短期(3个月)、中期(1年)和长期(10年)的死亡率在统计学上相关，曲线下面积分别为0.72、0.70和0.76[20]。CODEX指数的优势在于包括合并症的评估，Charlson指数是公认的合并症量表之一，在不同人群中表现出优异的预测能力。总之，CODEX指数是一种简单有效的工具，可用于预测出院后1年内因慢阻肺急性加重住院患者的再入院风险[21]。

三、PEARL评分

PEARL评分可用于预测慢阻肺急性加重患者90天内的再住院或死亡风险，包括五个独立变量：以往的住院情况(P)、eMRCD评分(E)、年龄(A)、右心衰竭(R)、左心衰竭(L)。Echevarria等在参与研究的医院中，通过查阅病例来筛选连续就诊的慢阻肺急性加重患者。在其中两个医院中(作为推导队列)开发了一个预测90天再入院或未再住院死亡的风险预测模型，并且在两个队列中进行验证，包括：I:后期相同的医院(作为内部验证队列)和II:另外4个英国医院(作为外部验证队列)。PEARL评分具有一致的判别性和准确性，其在推导队列、内部验证队列和外部验证队列中的C-statistics分别为0.73(95%CI:0.70～0.77)、0.68(95%CI:0.64～0.72)和0.70(95%CI:0.66～0.73)，再入院或出院后死亡的风险随着PEARL评分的增加而增加，且距离再入院发生的时间越短。根据分数将患者分为低风险(0～1分)、中等风险(2～4分)和高风险(5+分)三组，其90天死亡或再入院的人数占总人数的比例分别为20.7%、42.1%和66.4%，且低风险组中只有2.5% 90天内出院后死亡。并将其性能与ADO指数、BODEX指数、CODEX指数、DOSE指数和LACE指数进行比较，PEARL评分在所有三个队列中AUROC优于ADO指数[0.67(95%CI:0.63～0.71)、0.64(95%CI:0.60～0.67)、0.58(95%CI:0.54～0.62) ]、BODEX指数[0.65(95%CI:0.61～0.69)、0.64(95%CI:0.60～0.68)、0.62(95%CI:0.58～0.66) ]、DOSE指数[0.63(95%CI:0.59～0.67)、0.59(95%CI:0.55～0.64)、0.61(95%CI:0.57～0.65) ]和LACE指数(0.65(95%CI:0.61 ～0.69)、0.61(95%CI:0.57～0.65)、0.65(95%CI:0.61～0.68) ]；在推导队列和外部验证队列中优于CODEX指数0.69(95%CI:0.65～0.73)、0.62(95%CI:0.58～0.66))，但在内部验证队列类似于CODEX指数(其AUC为0.66)。因此PEARL评分具有较强的预测能力，但是该评分并未区分呼吸系统或非呼吸系统原因导致的再入院，尤其是区分心源性或肺源性，原因导致的再入院或者死亡是临床一大挑战[20,22]。

四、RACE量表

RACE评分量表是一种风险分层模型，主要依据入院时的人口统计学和临床特征,包括年龄、性别、种族、收入情况(按四分位数进行划分)、医保支付方式、住院时间及合并症。研究主要终点为慢阻肺患者出院后 30 天内再入院率(仅指因慢阻肺再次入院)和住院总死亡率，可以快速准确地评估个体30天再入院的风险，以便在指数入院期间实现早期干预和预防措施。该研究由Christine 等回顾性地收集来自美国国家住院数据库(SID)4 个州(纽约州、加利福尼亚州、华盛顿州和佛罗里达州)、6年(2006年 ～2011年)间入院诊断为慢阻肺、年龄大于40 岁的患者。研究将纽约州和加利福尼亚州患者作为推导队列(共339389名患者)，出院后30天内因慢阻肺急性加重再次住院治疗的总再入院率为7.54%；将华盛顿州和佛罗里达州患者作为验证队列(共258113名患者)，出院后30天内因慢阻肺急性加重再次住院治疗的总再入院率为6.70%；通过推导队列的多变量分析，确定与慢阻肺30天再入院风险增加相关的因素，包括40～64岁的患者(OR:1.17;95%CI:1.12～1.21)，男性(OR:1.16;95%CI:1.13～1.19)，非裔美国人(OR:1.11;95%CI:1.06～1.16)，第一收入四分位数(OR:1.10;95%CI:1.06～1.15)，第二收入四分位数(OR:1.06;95%CI:1.02～1.10)，医疗补助保险(OR 1.83;95%CI:1.73～1.93)，老年医疗保障保险(OR:1.45;95%CI：1.38～1.52)，贫血(OR:1.05;95%CI:1.02～1.09)，充血性心力衰竭(OR 1.06;95%CI:1.02～1.09)，抑郁(OR:1.18;95%CI:1.14～1.23)，药物滥用(OR:1.17;95%CI:1.09～1.25)和精神病(OR:1.19;95%CI:1.13～1.25)，即RACE量表；然后将该量表应用于衍生和验证队列中的患者，以评估RACE量表在预测患者再入院风险方面的准确性。结果显示RACE量表可覆盖92.3%的再入院率[23]。

五、LACE指数

LACE指数属于病人计划外再入院的风险分层工具,可预测慢阻肺住院患者的30天再入院率，LACE指数包含住院日 (L) 、入院危急程度 (A) 、合并症 (C) 及6个月内急诊就诊次数 (E) 4个方面内容, 其评分越高提示病人出院后再入院的风险越高。澳大利亚一项回顾性研究显示，慢阻肺患者在30日、90日、180日和366日内的再入院率分别为14.2%、23.9%、29.4%和34.0%。在慢阻肺指数住院期间4.0%患者在医院死亡。慢阻肺指数住院的LACE指数平均分为9.8分，不同LACE变量与30天再入院风险之间的关联比值为住院日1.02(95%CI:0.94～1.10)、合并症1.00 (95%CI:0.93-1.09)、6个月内急诊就诊次数为1.25(95%CI:1.21～1.29)。ROC分析显示曲线下面积或C～statistics为0.63 (95%CI:0.62～0.65)，表明LACE指数对30天再入院有中等的预测能力，其敏感性和特异性根据30天再入院的高风险和低风险患者的cut-off值而变化，当使用LACE指数分值≧10分为cut-off值时灵敏度为0.63，特异性为0.56[24]。但是2013年在美国进行的一项相对较小的研究，将LACE指数应用于461名COPD患者，发现LACE指数分值≧13分与30天再入院无关(P=0.186)[25]。

六、HOSPITAL评分

HOSPITAL评分可预测再入院的高风险队列，评估潜在的可预防的30天再入院风险。该评分确定了7预测变量，包括：出院时血红蛋白水平(H)、从肿瘤科出院(O)、出院时钠离子浓度(S)、指数入院时程序(P)、指数入院类型(IT，急诊或非急诊)、过去12个月入院次数(A)和指数住院日(L)；评分范围从0到13分，评分越高意味着再入院的风险越高。这些风险进一步分为三类：低风险(最多4分)、中等风险(5～6分)、高风险(7分或更高)，大致相当于潜在可预防的30天再入院风险的5%、10%和20%。美国一项回顾性研究，纳入特定病例共9181例，包括急性心肌梗死(AMI，n=767例)、慢性阻塞性肺疾病(COPD，n=1890例)、肺炎(n=3335例)、心力衰竭(HF，n=3189例), 总体30天潜在可预防的再入院率为13.6%，分别为12.7%、15.1%、11.3%、15.4%。在所有四个诊断中，HOSPITAL评分具有很好的准确性(Brier评分=0.11)、良好的识别率[C-statistics=0.68;95%CI:0.66～0.70)]，校正效果很好(Hosmer-Lemeshow拟合优度检验P=0.77)；在各个诊断中，其准确性和辨别力相似(Brier评分0.10～0.12; C-statistics为0.67～0.71)，但肺炎[0.10;0.68(0.65～0.71);P=0.76]和慢阻肺[0.12;0.71(0.67～0.74);P=0.81]的校准优于急性心肌梗死[0.11；0.67(0.61～0.72);P=0.16]或心力衰竭[0.12;0.68(0.65～0.70);P=0.17]。且预期和实际的再入院率在每个风险亚组中非常相似：低风险(预期为9.1%，实际为9.6%)，中等风险(预期为11.3%，实际为11.0%)和高风险(预期为18.0%，实际为18.1%)。一项大型国际多中心研究同样证实HOSPITAL评分具有良好的判别能力和良好的校准[C-statistics为0.72(95%CI:0.72～0.72)]，可用于预测30天潜在可避免再入院的风险。丹麦的一项研究表明在确定有30天再入院风险的患者HOSPITAL评分明显优于LACE指数(分别为0.661、0.648，P<0.001)[26-27]。

预测再入院风险的相关生物标志物

近年来有研究显示，慢阻肺急性加重患者入院时血嗜酸性粒细胞计数升高(定义为嗜酸性粒细胞绝对值≧200个细胞/μL和/或嗜酸性粒细胞百分比≧2%)与1年内再入院风险增加相关[OR:1.83;95%CI(1.16～2.89);P<0.01]，且第一次慢阻肺相关再入院的时间较短[HR;1.64;95%CI(1.14～2.36);P<0.01][28]。这一观点在Li Qing等研究中亦得到证实[29]。我国一项研究证实，出院后1年随访结果显示高血嗜酸性粒细胞组重度急性加重发生风险更高[OR:2.67(1.10～6.46)，P=0.030]；且距发生下一次急性加重再入院的时间更短，COX回归分析显示[HR=1.57(1.02～2.40)，P=0.040][30]。

总结与展望

目前尚无专门的风险预测工具可准确识别慢阻肺患者的再入院风险，上述各项评分在临床中亦未得到广泛应用。鉴于各评分的优缺点，联合各项评分是否可以提高预测的准确性仍有待进一步的研究。因此，未来研发新的评估工具、寻找新的生物标志物、联合各项评分或联合评分与生物标志物、制订更有效的预防和治疗措施、多学科交叉合作，有助于识别高风险患者并指导早期干预和治疗，既可以提高医疗质量、改善患者转归，同时减少再入院率、降低医疗费用。