糖皮质激素性骨质疏松症的治疗进展

郭菡，冯巩，孟保峰，王志玲，贺娜，弥曼

(1.西安医学院，西安 710021； 2.兴平市妇幼保健院医学工程科，陕西 兴平 713100； 3.西安医学院第一附属医院消化内科，西安 710021)

骨质疏松症是一个巨大且日益严重的公共健康问题，全球骨质疏松患者已超过2亿[1]。骨质疏松症是由多种原因引起的一组骨病，分为原发性(又称特发性)骨质疏松症和继发性骨质疏松症两种类型。继发性骨质疏松症是由疾病或药物引起的骨质丢失导致，有越来越多的药物可以导致骨质丢失，以糖皮质激素(glucocorticoids，GCs)的应用最为普遍。GCs是含21碳原子的类固醇激素，应用于多种疾病的治疗，全球有1%～2%的人群正在接受长期GCs治疗[2]。然而，长期使用GCs可能打破骨重建的平衡。据估计，在长期接受GCs治疗患者中，超过10%的患者会发生骨折，且骨折风险在绝经后妇女和老年男性中明显增加[3]。糖皮质激素性骨质疏松症(glucocorticoid-induced osteoporosis，GIOP)患者发生骨丢失时伴或不伴有其他表现，其严重程度取决于GCs治疗的剂量和持续时间，长期使用GCs的受试者骨折发生率(5%)是短期使用GCs受试者(2.5%)的两倍[4]。此外，每日服用高剂量(≥15 mg)泼尼松或GCs累积使用剂量≥1 g泼尼松的患者骨折风险高于低剂量患者[5]。目前主要通过诱导成骨细胞活性(如甲状旁腺激素)或抑制破骨细胞功能(如双膦酸盐)治疗骨质疏松症，但该治疗方法存在一定的局限性[6]。一些新的治疗方法，如靶向治疗、应用天然产物的生物活性物质治疗等值得探索。现就GIOP的治疗进展予以综述。

1 GIOP的发病机制

GCs通过与GCs受体结合而发挥生物学作用。Weinstein等[7]通过体内研究证实，GCs能抑制成骨细胞产生，促进骨细胞和成骨细胞凋亡，使骨细胞数量减少。其次，长期应用GCs可刺激破骨细胞增加，从而导致骨吸收增加。GCs主要通过上调过氧化物酶体增殖物激活受体[8]和影响Wnt/β联蛋白信号通路[9]来直接广泛影响骨形成。同时，GCs也可直接影响骨吸收，增加巨噬细胞集落刺激因子和核因子κB受体活化因子配体的生成，减少成骨细胞和骨细胞生成骨保护素，导致破骨细胞数量和活性的增加[10]。

除了上述对骨细胞的直接影响外，GCs还可能对骨骼[11]产生间接、有害的影响。它们可以诱发性腺功能减退，这可能对骨转换[12]产生负面影响。此外，GCs会降低肌肉强度，增加跌倒的风险，从而进一步增加骨折的发生风险[13]。且GC过量也可能通过抑制肠道钙吸收和增加肾脏钙排泄来影响钙稳态，从而导致骨质疏松症[11,14]。

2 治 疗

2.1一般治疗 生活方式的改善可能会减轻GCs对骨骼的不良反应。对于GIOP患者，应提倡个体化的治疗方案，包括均衡饮食、控制体重、戒烟、限制酒精摄入、常规承重或对抗性锻炼等[15]。最新的美国风湿病学会指南中关于GIOP的推荐建议为：补充钙剂和维生素D以及生活方式调整仍是GIOP防治的重点[16]。同时，应注意将GCs的剂量控制在最低水平，并酌情使用不含类固醇的药物，如甲氨蝶呤或硫唑嘌呤或其他可选择的给药途径(如吸入或局部用药)。在可能的情况下，非甾体抗炎药应在达到缓解后使用。此外，提高对潜在疾病的预防也很重要，因为这将避免炎症及疾病活动的增加对骨骼产生的不利影响[8]。

2.2药物治疗

2.2.1双膦酸盐 美国风湿病学会指南中指出：口服双膦酸盐安全、经济、有效，推荐作为GIOP的一线治疗用药[16]。目前，双膦酸盐现已成为治疗GIOP最常用的药物，它不仅能刺激成骨细胞生长或减少成骨细胞的凋亡；还能特异性地与骨质中的羟基磷灰石结合，抑制破骨细胞活性，进而减少骨再吸收[17]。在接受GCs、阿仑膦酸钠和利塞膦酸钠治疗的人群中，研究显示双膦酸盐对腰椎和髋部骨矿物质密度(bone mineral density，BMD)有益[18]，且能降低椎骨骨折的发生率[19]。Thomas等[20]在一项关于>65岁妇女服用阿仑膦酸盐或利塞膦酸盐的队列研究中，研究了经GCs治疗后的前3个月临床骨折的基线发生率和随后12个月骨折发生率。结果显示与基线相比，临床椎体骨折和非椎体骨折的发生率均明显降低。另一项研究发现，与不使用阿仑膦酸盐的老年患者相比，使用泼尼松和阿仑膦酸盐的老年患者骨折风险显著降低[21]。但是，有关双膦酸盐在GIOP中应用的安全性研究较少，服用GCs的患者可能由于并发症和联合用药更容易受到不良反应的影响，同时双膦酸盐能够通过胎盘，故在绝经前有生育需求的妇女中应谨慎使用。

2.2.2特立帕肽 GCs可抑制骨质形成，这为使用合成代谢药物治疗提供了理论依据。特立帕肽是重组人甲状旁腺激素N端1～34 片段，小剂量、间歇使用可刺激成骨细胞活性，促进骨形成[22-23]。同时，特立帕肽可以降低绝经后妇女骨折的发生率，根据给药方式的不同，还能提高或降低骨密度[17]。在一项包含428例GCs诱导的骨质疏松患者的随机、对照、双盲研究中，分别采用皮下注射特立帕肽(20 μg/d)或口服阿仑膦酸钠(10 mg/d)治疗18个月，结果显示在绝经前和绝经后妇女以及男性中特立帕肽治疗后脊柱和髋部BMD均较口服阿仑膦酸钠治疗增加[24]。对此随机对照试验的扩展分析显示，在36个月时，无论是在腰椎还是全髋关节，特立帕肽组BMD均较阿仑膦酸钠组显著增加，且椎体骨折发生率也较低，提示特立帕肽在改善GIOP骨质量方面有较好的疗效[25]。有学者对特立帕肽和利塞膦酸钠治疗GC导致的骨质疏松男性患者的效果进行研究发现，18个月后，特立帕肽治疗组患者的腰椎骨小梁体积显著增加，骨强度也显著改善[26]。在另外一项关于绝经后妇女的试验中学者发现，24个月后，与接受利塞膦酸盐治疗的受试者相比，接受特立帕肽治疗的受试者骨折发生率更低[27]。以上研究为骨折高危患者，特别是椎体骨折高危患者使用特立帕肽作为一线选择提供了理论依据。妊娠和哺乳期妇女禁用特立帕肽，有生育需求的妇女进行特立帕肽治疗时应采用有效的避孕措施。

2.2.3地诺单抗 地诺单抗是一种骨吸收抑制剂，能与核因子κB受体活化因子竞争性结合人核因子κB受体活化因子蛋白上的DE环结构，抑制破骨细胞活化和发展，减少骨吸收，增加骨密度[28]。对绝经后骨质疏松妇女进行的大型和长期随机对照试验表明，每6个月给予60 mg的地诺单抗，可以增加骨密度，降低椎体、髋部和非椎体骨折的发生风险[29-30]。一项纳入795例GIOP患者的大规模随机对照试验对地诺单抗和利塞膦酸盐的疗效进行比较，结果发现经过12个月治疗期后，地诺单抗组患者的腰椎BMD显著增加[31]。无论纳入年龄、种族、基线BMD T评分，以及初始GCs剂量和绝经状态如何，在开始使用GCs和长期使用GCs治疗的患者中均可见到BMD显著增加。Iwamoto等[32]的研究也证实，地诺单抗可以增加GIOP患者的骨密度。地诺单抗是一种核因子κB受体活化因子配体抑制剂，其会影响胎儿生长，故妊娠期女性禁用。

2.3靶向治疗

2.3.1自噬 近年来，大量研究表明自噬与破骨细胞、骨细胞、骨髓间充质干细胞和成骨细胞介导的骨稳态之间存在重要的相关性[33-35]。一般来说，所有细胞均存在生理自噬，以维持正常的细胞代谢和生存能力[36]。有研究证实，自噬可在体外诱导破骨细胞形成，破骨细胞中的降解酶和质子进入封闭的基底外侧膜(皱褶边缘)，溶解矿物质，使骨基质脱钙[37-39]。目前，已有许多学者完成了通过调节自噬过程(依靠自噬的激动剂或拮抗剂)而实现疾病的治疗，如肿瘤[40]、心力衰竭[41]以及神经退行性病变[42]。这些研究有助于进一步研究自噬在GIOP发病机制中的重要作用及其与GIOP治疗之间的关系。目前，药物研发主要集中在将自噬激动剂或拮抗剂和抗GIOP的一线药物联合，或联合自噬的调控分子，如B细胞淋巴瘤/白血病-2[43]。未来，自噬可能成为一种创新的生物多样性靶点，以用来治疗GIOP。

2.3.2锶 锶具有促进骨形成和抑制骨吸收的双重作用，是治疗骨质疏松症的有效药物[44]。锶可以促进各种细胞类型的成骨分化，包括小鼠颅骨骨祖细胞，以及小鼠、大鼠和人骨髓间充质干细胞[45-49]。既往研究表明，锶可以通过胞外信号调节激酶通路，抑制细胞内脂质的积累[50]。一项关于锶对GIOP潜在影响的研究发现，经过地塞米松处理的小鼠胞外信号调节激酶磷酸化减少，而锶处理重新激活了地塞米松处理的骨髓间充质干细胞的胞外信号调节激酶信号通路[51]。这些研究结果表明，锶可以通过抑制骨髓间充质干细胞从成骨细胞向脂肪细胞的转化，阻止骨功能受损，提高骨髓间充质干细胞的成骨能力。因此作为一种有效的分子靶点，锶有望成为治疗GIOP的理想药物。

2.4其他治疗

2.4.1益生菌群 肠道菌群与骨重塑之间的相互作用已被揭示。研究表明，微生物群影响骨骼生理，补充益生菌群可以预防雌激素缺乏引起的小鼠骨质疏松症[52-53]。目前，一种公认的机制是益生菌群可以通过调节肠道通透性，从而调节T细胞和炎症细胞因子。虽然该机制是否可以应用于GCs诱导的骨关节炎尚不确定，但是如果正在进行的人体试验能够复制这种效果，那么益生菌的使用可能是一种低成本的防止骨质流失的方法，且几乎没有不良反应。

2.4.2金枪鱼骨 金枪鱼骨被认为是一种副产品，主要由钙和磷酸盐组成，其分子式为Ca10(PO4)6(OH)2，在骨代谢方面较碳酸钙[54]更有效。此外，金枪鱼骨骼中的活性有机物质可以增加钙的利用度，也可以防止病理性骨丢失[55]。在一项关于金枪鱼骨粉的研究中，对经过地塞米松肌内注射的GIOP雌性小鼠采用金枪鱼骨粉进行治疗，10周后，通过微CT观察发现，小鼠骨密度和骨微结构均有所改善[56]。因此，金枪鱼骨粉可能成为缓解人类骨质疏松症的潜在有效物质。

2.4.3托法替尼 托法替尼是一种有效的抗炎治疗药物，已成功用于治疗类风湿关节炎患者[57]。它有助于减少类风湿关节炎患者的GCs，并已被证明可以抑制疾病的影像学进展[58-59]。在一项检测托法替尼对骨再生过程影响的研究中，学者将人间充质基质细胞募集到骨折间隙、软骨形成、成骨和破骨细胞形成的炎症微环境中，在缺氧条件下进行分析，发现托法替尼呈剂量依赖性地增强了人间充质基质细胞的成骨分化，降低了破骨细胞的分化和活性，提示其对骨质疏松症可能有积极作用[60]。

3 GIOP患者的管理

GCs过量会对肌肉质量和功能产生不良影响，为了对GIOP患者进行准确的治疗和有效管理，美国风湿病学会指南[16]定义了三种骨折风险：高、中、低。其中高风险是为那些每天服用泼尼松2.5～7.5 mg的患者定义，标准为：≥40岁成年人，既往有骨质疏松性骨折病史，髋部或脊柱骨密度T指数≤-2.5，或常见骨质疏松性骨折骨折风险评估工具(fracture risk assessment tool，FRAX)10年风险≥20%或髋骨骨折FRAX 10年风险≥3%。而GCs治疗剂量>7.5 mg/d的患者会增加15%的常见骨质疏松性骨折风险和20%的髋骨骨折风险。中、低风险完全由FRAX定义，常见骨质疏松性骨折FRAX 10年风险为10%～19%和髋骨骨折FRAX 10年风险>1%，但≤3%为中度风险，常见骨质疏松性骨折FRAX 10年风险<10%，髋骨骨折FRAX 10年风险≤1%为低风险。在40岁以下的成年人中，高风险的标准是既往有骨质疏松性骨折病史，而中、低风险是根据骨密度定义。中度风险为髋骨或脊柱的骨密度Z值<-3或1年内骨质快速流失≥10%，此外也包括大剂量GCs使用较多(≥7.5 mg/d的GCs治疗持续超过6个月)。

对于普通人群，基于双膦酸盐较唑来膦酸盐或特立帕肽的成本更低，故推荐将口服双膦酸盐作为中、高风险个体的一线选择。对于口服双膦酸盐禁忌或不耐受的患者，可静脉注射双膦酸盐、特立帕肽或狄诺塞麦。鉴于特立帕肽相较阿仑膦酸盐在骨密度和椎体骨折预后方面的优势，也有学者建议在高危人群中将特立帕肽作为一线治疗选择，然而由于高成本和管理上的不便，特立帕肽实际多为二线用药[61]。对于绝经后女性，若存在药物禁忌证，可选用雷洛昔芬[16]。雷洛昔芬是一种苯噻吩类化合物，是新概念抗骨吸收的非激素类药物，属于第二代选择性雌激素受体调节剂，能起雌激素激动作用或拮抗作用，可使BMD增加，防止绝经后骨质丧失。但目前尚无研究证实特立帕肽、雷洛昔芬与患者的不良反应(下颌骨坏死和非典型股骨骨折)有关。

儿童的骨骼生长至关重要，对于儿童而言，体重增加，生长延迟和库欣综合征是长期口服GCs最常见的不良反应，但对6 817名儿童进行的调查数据分析表明，21%的儿童骨密度降低[62]。由于骨质在青春期晚期和成年早期达到高峰，所以直接或通过抑制下丘脑-垂体轴或性甾体激素的产生导致的生长迟缓，均会使儿童在成年时患骨质疏松的风险增加。因此，仅在患有骨质疏松性骨折且仍在长期使用GCs的儿童中，才应该考虑使用双膦酸盐，且在长期高剂量的治疗中建议对骨密度进行“周期性评估”[63]。

对于老年GIOP，所有的指南均建议尽量减少GCs的剂量，提倡营养饮食，并有足够的钙和维生素D的摄入，以及一般的预防骨质疏松措施，如避免吸烟和家庭安全。国际骨质疏松症基金会建议，所有年龄超过70岁，服用7.5 mg泼尼松龙或有骨质疏松性骨折的患者均应考虑进行骨质疏松症治疗；对于年龄为50～70岁的患者，国际骨质疏松症基金会建议使用骨折风险评估工具得分来确定是否需要考虑进行骨质疏松治疗[64]。

4 小 结

虽然学者已开发了更复杂的方法进行骨折风险评估，并提供了几种有效的治疗方案，但GIOP的临床治疗仍未达到最佳效果。目前，双膦酸盐是服用GCs的患者中使用最广泛的骨保护药物，但在高风险患者中使用特立帕肽和狄诺塞麦(如果获得批准)作为一线选择值得进一步研究。为了减少GIOP的发生风险，应当从药物研发、新药临床试验、确定当前规范治疗方案等多角度考虑，采用综合管理模式，提高GIOP的治疗效果，减少药物不良反应。