甲磺酸伊马替尼致严重腹水1例

张明明

河南省郑州市第三人民医院血液科 450000

1 病例资料

患者男，79岁，于2017年12月18日以“发现白细胞增加超过11个月，腹胀逐渐增加超过1个月”为主诉入院。11个月前患者体检发现白细胞异常增高：WBC 244.24×109/L，涂片示：可见大量幼稚细胞。入院查血常规：WBC 252.37×109/L、 HGB 80g/L、PLT 305×109/L，原始细胞0.02个细胞，0.08个早期颗粒，0.23个年轻颗粒，晚幼粒0.18、杆状0.23、分叶0.1、单核0.02、淋巴0.02、嗜酸0.05、嗜碱0.07， 网织红0.018。 给予羟基嘌呤白细胞治疗。骨髓象：有核细胞增殖明显—极其活跃，颗粒占93.2%，红细胞占6%，粒细胞增生。可以看到原始细胞和早幼粒细胞，并且中生代细胞的比例增加，并且可以看到巨大的中生代细胞。流式：在骨髓中观察到约0.6个髓样原始细胞，并且更成熟的粒细胞的相对比例显著增加。表型可见于慢性髓性骨髓增强疾病(如CML)相关的疾病变化[1-2]。骨髓活检：髓样增生极其活跃，表现出类似裂变的增生。存在三行细胞，主要存在于较年轻阶段的颗粒中。病理诊断：骨髓组织与慢性髓性白血病一致。BCR/ABL(P210)：7.89 。诊断为：慢性粒细胞白血病—慢性期。口服甲磺酸伊马替尼400mg/d，从2017年1月28日开始口服。 截至目前，超过10个月的常规用药，1个月前发生腹胀并逐渐加重。2d前停止服用甲磺酸伊马替尼，1d前当地医院检查示：肝实质弥漫性损伤，大量腹水(平卧位最大深度85mm)。为进一步诊疗入院。患者发病时头脑清醒，心理健康状况不佳，腹胀，疲劳，厌食，体重增加5kg。 既往患“慢性支气管炎”40年。 体格检查：贫血貌，皮肤黏膜苍白，黄色斑点，无皮疹，出血点。心肺听诊无明显异常。腹部鼓胀，无腹部静脉曲张，无胃肠蠕动波。腹部柔软，剑突下有压痛，液体波震颤为阳性，肋骨下未触及肝脾，腹部移动浊音阳性。肢体正常运动，双下肢轻度水肿。辅助检查：血常规：WBC 3.06×109/L、HGB 67g/L、PLT 56×109/L。凝血功能：PT 14.5sec、Fbg 1.62g/L、D-D 3.19mg/L、FDP 13.67μg/ml。结明三项均阴性。 肝功： TP 50.3g/ L、 ALB 33.5g/L、 GLOB 16.8g/L、 TBIL 20.6μmol/L、D-BIL 10.5μmol/L、CHE 3.3U/ml。肾功：BUN 5.5mmol/L、Cr 76μmol/L、UA 156μmol/L。 心肌酶： CK 218U/L、HBDH 190U/L。 BNP 116.75mg/L。 心电图及心脏彩超无明显异常。 消化系及腹腔彩超示(2017.12.19)： 肝实质的弥漫性回声改变，肝右叶有强烈的回声斑(可能是肝内钙化)，胆囊厚壁厚，脾脏直径大。 腹腔大量积液(较深处位于右下腹，约82mm)。

初步诊断：1.慢性粒细胞白血病，2.研究严重腹水的原因，3.慢性支气管炎。继续停服伊马替尼，给予利尿、保肝、营养心肌等对症治疗，输悬浮红细胞支持治疗。 每日监测饮水量，体重和腹围。于2017年12月22日行局麻下腹腔穿刺术，放腹水500ml，患者腹胀症状较前稍缓解。查腹水常规：黄色清晰，李凡他反应阴性，细胞计数为182×106/L，细胞主要为小叶有核细胞。腹水生化：TP 37.8g/L、ADA 5.1U/L、GLU 6.1mmol/L、Cl 106mmol/L。 腹水涂片：在显微镜下，观察到大量间充质细胞和少量组织细胞，淋巴细胞和嗜中性粒细胞。 腹水病理： 腹水离心沉渣细胞块：涂片中有组织细胞、间皮细胞、淋巴细胞和粒细胞白细胞，粒细胞白细胞约占细胞总数的30%。腹腔彩超(2017.12.24)：可见多处不规则液性暗区，较深处位于右下腹，前后径约82mm，距皮26mm，进针深度小于35mm，内见肠管漂浮。2017年12月25日行腹腔穿刺放腹水800ml，患者腹胀较前明显减轻。2017年12月29日行腹腔穿刺放腹水150ml，腹胀明显减轻。腹腔彩超(2017.12.29)： 看到腹腔内有很多液体暗区，更深处：右下腹65mm、肝前21mm、肝肾间隙15mm、脾周25mm，内透声可。

2 讨论

甲磺酸伊马替尼是一种酪氨酸激酶抑制剂，可与ATP竞争结合酪氨酸激酶催化位点的核苷酸结合位点。防止磷酸基团从三磷酸腺苷转移到蛋白质底物，导致抑制细胞增殖，诱导细胞调亡[3]。据文献报道[4]其常见的不良反应有：完全失血，轻度恶心呕吐、腹泻、消化不良、头痛、肌痛、皮疹、液体潴留、水肿，罕见严重水肿，如胸腔积液、腹水、肺水肿和体重迅速增加等。偶见转氨酶、胆红素升高、出血。常见毒副作用多为1～2级。文献报道[5]有严重的充血性心力衰竭，左心室功能不全，这些患者大多数都有高血压、糖尿病、冠状动脉疾病史。

依据生化检查和骨髓象检查故诊断为慢性粒细胞白血病。定期给予酪氨酸激酶抑制剂甲磺酸伊马替尼400mg/d，患者在10个月内出现腹泻症状并进行性加重，体重较前增加5kg。 根据入院辅助检查可排除结核、心脏病、肾病、低蛋白血症等引起的体液潴留，考虑为甲磺酸伊马替尼致腹水不良反应，故予以暂时停药处理，先后放腹水3次，共计1 450ml，同时予利尿、保肝、营养心肌等对症治疗，患者的腹胀症状明显缓解，并未逐渐增加。目前认为甲磺酸伊马替尼引起的体液潴留机制，除了作用于 BCR-ABL融合基因外， 还与其为血小板衍化生长因子受体( PDGFR)的抑制剂有关[6]。PDGFR可通过调节结缔组织细胞与细胞外基质分子之间的相互作用来调节组织间质的压力，因此PDGFR抑制可能在液体潴留机制中起重要作用[7]。鉴于甲磺酸伊马替尼严重的水和钠潴留，它可能导致危及生命的现象，如水和电解质紊乱和循环障碍[8]。故建议患者在服药期间如发生严重水钠潴留情况应及时处理，调整治疗，避免严重不良后果，保证临床用药安全性。