肝癌合并门静脉癌栓的治疗进展

吕晓雯 王 甦

扬州大学临床医学院附属苏北人民医院消化内科，江苏省扬州市 225001

肝癌(Hepatocellular carcinoma，HCC)是全球最常见的恶性肿瘤之一，中国HCC的发病率和死亡率占世界范围内约50%，HCC合并门静脉癌栓(Portal vein tumor thrombus,PVTT)的发生率为44%～62.2%[1]，且HCC合并PVTT患者的中位生存期(Median survival time,MST)仅有2.7个月，是严重影响HCC患者生存期的重要因素。经肝动脉化疗栓塞(Transcatheter arterial chemoembolization，TACE)是治疗中晚期肝癌的主要手段，但对门静脉癌栓疗效未达预期效果。根据巴塞罗那分期目前靶向药物索拉菲尼为一线治疗方案，但由于索拉菲尼价格高昂，以及其疗效不高及毒副作用，近年来以TACE为主的介入治疗发展愈加成熟，其疗效也得到广泛的肯定。因此临床上不断尝试探索以TACE为基础的联合治疗，以提高肝癌伴门静脉癌栓患者生存期。现将近几年以TACE为基础，联合靶向药物、放射治疗、门静脉化疗栓塞、门静脉支架及放射性粒子植入、腔内导管射频消融等手段治疗肝癌合并门静脉癌栓的进展综述如下。

1 TACE联合抗血管生成靶向药

进展期肝癌易侵犯门静脉系统形成门静脉癌栓，且PVTT的出现标志着肿瘤已属晚期。目前，索拉菲尼已被广泛用于晚期肝癌患者，但其客观疗效有限，如客观有效率低、不能明显改善患者临床症状、生存期延长有限(其中位生存期仅延长2～3个月)。同时TACE技术愈来愈精确，以前当癌栓位于主干或一级分支内时，认为是TACE的禁忌证,但近年来临床研究发现，如癌栓未完全阻塞门静脉主干，或完全阻塞，但已形成侧支循环，特别是当癌灶只局限于肝段时，临床上都不应视为TACE禁忌证。肝动脉精确超选择行节段性的TACE是安全的，而且对PVTT也有一定疗效，提高了患者生存率。

一项TACE联合索拉菲尼的回顾性研究的meta分析[2]表明联合治疗组有更高的客观缓解率(Objective remission rate，ORR)和疾病控制率 (Disease control rate，DCR)，并且MST和肿瘤进展时间(Time to tumor progression，TTP)也明显延长。亚组分析发现联合治疗对门静脉一级及以下分支的效果较MPVTT更为明显。分析两组副反应的发生发现两组无明显差异，所以TACE和索拉菲尼的联合治疗方式值得在临床推广应用。有研究表明患者术后发生血管侵犯的时间无明显差异，但联合治疗的患者发生血管转移的风险明显更低，进一步验证了索拉菲尼抑制转移的效应。

关于TACE和索拉菲尼治疗模式的探索涉及了三种主要的模式：TACE+索拉菲尼序贯治疗、连续治疗和间断治疗。序贯治疗是指最后一次TACE术后再使用索拉菲尼；连续治疗是指整个治疗过程中不间断服用，间断治疗为每次TACE手术前后有数天的停药期，手术间隔期间持续服用。国内外有很多关于三种治疗模式和单纯TACE治疗对晚期肝癌生存时间的影响研究，但在同一中心平行对照研究的文献目前还很有限，关于序贯和连续治疗模式术后总生存期的随访结果提示TACE治疗期间同时服用索拉菲尼的预后可能更好，但实际应用时依旧要根据患者个体基础情况的差异进行选择。但此研究并未将合并PVTT的患者单独分组，关于三种治疗模式对合并PVTT的晚期肝癌治疗效果差异的比较还需更多的临床证据支持。

在索拉菲尼的临床应用中也出现了一系列问题，如严重的不良反应和沉重的经济负担以及长期使用肝癌细胞耐药性的产生。在Zheng等[3]关于TACE联合索拉菲尼治疗晚期肝癌的研究中，有6.7%的患者出现了肝功能不全，24.1%死于肝衰竭。有免疫组化研究指出索拉菲尼作用机制中的大多数VEGF受体表达在肝窦内皮细胞和巨噬细胞内，肝硬化引起的细胞破坏本身也会削弱索拉菲尼的靶向治疗作用。因此新的分子靶向药物，如瑞戈非尼、仑伐替尼、阿帕替尼等正在研究当中。

其他靶向药物与TACE的联合治疗也可延长生存期。Liu等[4]进行阿帕替尼与TACE联合治疗HCC伴PVTT的回顾性研究证明了其疗效和安全性，联合治疗的PFS和OS分别为8.1和11.9个月，阿帕替尼和索拉菲尼与TACE联合治疗的DCR分别为84.21%和80.5%。重组人血管内皮抑制素(恩度)也是一种内源性血管生成抑制剂，可以减少促血管生成因子如VEGF和成纤维细胞生长因子(basic fibroblast growth factor，bFGF)的表达，诱导细胞的凋亡，是非小细胞肺癌、卵巢癌、乳腺癌等恶性肿瘤治疗的重要药物。国内有文献报道[5]Y-16联合TACE治疗HCC伴PVTT可改善患者的DCR、OS以及TTP,对增强患者的近期和远期疗效均有意义，亚组分析发现Ⅰ型、Ⅱ型患者的DCR明显高于Ⅲ型患者。

2 TACE联合放射治疗

肝脏属于放射敏感性器官，大剂量放射会造成肝损伤，而HCC患者多合并慢性肝病，对放疗剂量的耐受性更低，因此限制了传统放疗技术在肝癌中的应用。而随着三维适形放疗(Three-dimensional conformal radiotherapy，3D-CRT)、图像引导放射治疗(Image-guided radiotherapy，IDRT)、质子束放疗、调强放射治疗(Intensity modulated radiation therapy，IMRT)、立体定向放射治疗(Stereotactic body radiation therapy，SBRT)技术的发展，放疗的使用频率逐渐增加。研究结果[6]显示TACE和放疗的联合较单一治疗可明显提高HCC伴PVTT患者的生存率。

目前TACE联合3D-CRT在联合治疗中应用最多，3D-CRT具有无创、定位精确的特点，适用于小范围、高剂量的照射需求,并被2016版中国专家共识推荐用于肝功能Child-Pugh A级或B级的患者。Wu等[7]通过回顾分析40例接受3DCRT+TACE治疗的患者发现OS和MST均明显长于仅接受3D-CRT或 TACE单纯治疗的患者。芦东徽等[8]报道3D-CRT联合TACE不同序贯顺序治疗HCC伴PVTT，先行3D-CRT，两周后行TACE，以及先行TACE,再行3D-CRT的患者的MST、DCR均无明显差异，推测TACE联合3D-CRT治疗顺序对远期疗效的影响不大。关于两种治疗顺序比较的文献数量较少，需要更多的临床实践探索出最佳的治疗模式。就现有研究而言，大多先行TACE，再行放疗，先栓塞病灶，缩小放疗的区域，减少对正常组织的损伤，增加靶区照射的剂量，同时TACE治疗后残留的碘油可以显示微小病灶提示照射靶区。另外TACE栓塞肿瘤供血动脉使癌栓坏死，并使G0期的细胞进入增殖期，增强放疗敏感性，TACE术后残留的化疗药物也有这一效果，强化巩固了放疗的疗效。但对于门静脉血液循环不良，如MPVTT的患者，TACE栓塞肝动脉可能会造成肝功能的急剧下降，甚至失去放疗的机会。反之，如果先行放疗抑制血管增生,切断营养供应，癌栓体积缩小，解决肝脏供血问题，可以降低TACE所致肝缺血坏死的可能。所以对于MPVTT患者先行3D-CRT再行TACE可能会使患者受益更大。

虽然3D-CRT联合TACE对HCC伴PVTT的临床疗效更佳，但也有Meta分析[9]表明联合治疗的患者放射性肝炎发生率更高，但目前临床上尚无相应药物用于防止此种不良反应。

3 TACE联合门静脉化疗栓塞

经门静脉的肝内转移是肝癌最常见，也是最早的转移途径，所以经门静脉的介入治疗也有重要意义。肝动脉和门静脉双重介入治疗同时控制HCC和PVTT。并且栓塞剂减慢了化疗药物扩散的速度，使药效更加集中，作用时间也有所延长。Tan等[10]关于TACE联合门静脉栓塞治疗52例肝癌并PVTT的研究中发现24例达到完全缓解，实验组和对照组(单纯TACE)术后MST分别为27.7、14.6个月，亚组分析发现Ⅰ型PVTT的术后3年、5年的生存率均高于对照组，但对于Ⅱ型、Ⅲ型PVTT患者来说，联合治疗和单纯TACE对生存率的影响不大，但这种联合治疗不适用于MPVTT的患者。

联合阻断肝脏两条主要供血通道，有引发急性肝衰竭的风险，目前类似临床报道数量较少，TACE和门静脉栓塞(Portal vein embolization，PVE)联用大多见于肝部分切除术和癌栓清除手术前的辅助治疗以增加剩余肝脏体积和避免癌栓清除后门静脉压力突然升高，进而放宽手术指征，减少术后发生肝衰竭的概率，但是由于我国HCC很多由肝硬化发展而来，肝组织的再生能力已经受限，因此术前需要做好肝功能各项评估，是否有充足的肝储备以代偿。

4 TACE联合门静脉支架及放射性粒子植入

癌栓侵犯门静脉造成门静脉的狭窄，血液供应中断和门静脉压突然升高，容易诱发肝衰竭和消化道出血，病情凶险难以逆转，早期采取措施开通门静脉可以降低此类事件的发生。目前腔内支架植入已经广泛用于食管、胆道、肠道狭窄等消化道疾病中,在PVTT中的运用研究也成为一大热点。

门静脉支架植入恢复门静脉的再灌注，降低门静脉压力，改善正常肝组织的血液供应，减少门脉高压所致的并发症发生。高镨月等[11]对比门静脉支架植入联合TACE和单纯TACE治疗HCC伴PVTT的疗效，发现治疗后3个月治疗组甲胎蛋白异质体、血管内皮生长因子、细胞间黏附分子、E钙粘连蛋白和基质金属蛋白酶下降均较对照组明显，表明支架植入联合TACE疗效显著，临床值得推荐。单纯支架植入虽然可以暂时通畅门静脉，但癌栓的继续生长易致支架发生再狭窄，放射性粒子链的植入可以解决这一问题。相比较于外放射易中断，易受呼吸运动的影响，粒子链植入内放射持续，且受呼吸影响较小，粒子释放的γ射线射程较短还可以减少对正常组织的损伤，此外还可以通过改变癌细胞的免疫表型抑制肝癌的转移。魏嵬等[12]报道TACE+门静脉支架联合血管内植入碘-125 粒子链的患者较未植入粒子的患者MST和中位支架通畅期明显延长。但是由于粒子的辐射半径短(1.7cm)，对直径>1.7cm的大癌栓能否完全覆盖，对合并门静脉多发癌栓的患者是否适用亟待解决。同时王巧瑜等[13]回顾分析52例采取TACE+门静脉内125I粒子植入的患者，得出二者联合优于单一TACE,但肝功能损伤程度较重，这提示临床应用时需评估患者肝功能情况，术后需注意动态复查并予以必要的干预。

5 TACE联合腔内导管射频消融

HabibTMVesOpen消融导管是用于血管内射频消融的新型设备，并且动物研究证实了其安全性[14]。腔内射频消融越来越多地被应用于血管重构和再通。它的原理是细胞内的粒子在高频交流电的作用下向相反方向快速运动摩擦产生的热能通过电极在组织间传递，使特定区域的组织凝固坏死，常常和球囊扩张术联用重建闭塞血管的管腔。陈仲武等[15]采用HabibTMVesOpen腔内导管射频消融联合TACE治疗39例HCC合并门静脉主干或主要分支内癌栓患者，其中11例行球囊扩张，术后8周影像学提示27例患者癌栓缩小，12例消失,说明这项技术用于再通门静脉具有可行性。此外，这项技术也可以用于门静脉支架植入后再生血栓的清除。Wu等[16]报道血管内射频消融(Radiofrequency Ablation，RFA)+门静脉支架植入和对照组(单纯RFA)的门静脉中位通畅期限分别为93d和147d(P=0.225)，术后出现门静脉再狭窄的概率无显著差异，但治疗组再次行RFA通畅门静脉仅有2例成功，成功率明显低于对照组。而李洪璐等[17]报道消融导管联合门静脉支架植入比单纯血管内消融能获得更好的疗效。现阶段的主要问题是关于这项研究的样本量十分有限，术后随访时间较短，远期疗效还无法肯定，需要更大样本量，长期随访的研究，以及RFA术后门静脉支架的置入是否必要，RFA功率及作用时间和门静脉发生穿孔概率的关系也需要进一步探索。

6 展望

PVTT严重影响着HCC患者的预后，从单一治疗模式到多种方式的联合是肝癌伴PVTT治疗方面的一大进展，但癌栓的类型依旧是影响预后的重要因素。几种联合治疗均有一定的理论基础，但由于研究的局限，需要更多前瞻性的大样本随机对照试验来证实安全性和远期疗效。同时还需重视个体化治疗，为每种联合治疗方式制定患者的选择标准，使疗效达到最大化。