糖尿病作为腹主动脉瘤保护因素的研究进展

黄甜甜，高凌

(武汉大学人民医院内分泌科，武汉 430060)

腹主动脉瘤(abdominal aortic aneurysm，AAA)是老年人的常见疾病，破裂风险和病死率较高。20世纪以来，AAA的发病率和病死率逐渐升高，可能与人口老龄化、影像检查技术的进步等因素相关[1]。AAA破裂出血的死亡率超过80%[2]。动脉瘤指动脉直径扩大至少1.5倍的基础值，可出现在不同部位，以腹主动脉最常见[3]。美国预防医学工作组建议，将超声检查用于有吸烟史且65岁以上男性的AAA筛查，长期随访记录已明确证实常规超声检查对预防老年AAA相关死亡事件具有显著的有益作用[1]。目前，手术是动脉瘤最主要的治疗措施，通常在动脉瘤直径超过5.5 cm时进行手术干预，防止AAA破裂，但尚无对3～5.5 cm AAA的有效治疗方法[4]。由糖尿病引起的一系列代谢改变包括血糖升高、脂质代谢异常等是已知的心血管疾病的危险因素，糖尿病可能对AAA的形成产生负面影响，但是相关系统评价和荟萃分析均显示，糖尿病对AAA形成和发展可能有保护作用[5]，而这种保护作用的病理生理机制尚未明确。现就糖尿病作为AAA保护因素的研究进展予以综述，以期为临床非侵入性AAA治疗提供帮助。

1 AAA的发病机制

目前，AAA发生发展的完整致病机制仍未完全明确，除手术治疗外，尚无其他有效治疗方案。现已证实，AAA是多基因和多因素疾病，多种低效基因组以及一系列生活方式或环境风险因素协同作用可促进疾病的发生发展[6]。AAA的特征在于进行性管腔扩张并伴有主动脉壁的炎症、内侧平滑肌细胞减少和细胞外基质的破坏[7]。有关AAA发病机制的研究表明，巨噬细胞是动脉瘤介质和外膜中最常见的炎症细胞类型，是主动脉瘤发展过程中血管内皮生长因子的重要来源，且这些细胞来自脾脏释放的单核细胞，而非常驻祖细胞的增殖。永久性管腔扩张是AAA的决定性特征之一，任何区域的扩张通常伴随细胞外基质的蛋白降解[8]。组织蛋白酶和基质金属蛋白酶(matrix metalloproteinase，MMP)被认为是导致细胞外基质降解的主要蛋白酶类型[9]。研究表明，组织蛋白酶K或组织蛋白酶G的缺乏降低了弹性蛋白酶或氯化钙诱导的AAA病变，提供了组织蛋白酶在AAA发展中受累的证据[10]。

AAA与老年人群中血管内皮功能障碍高度相关。内皮功能障碍和内皮型一氧化氮合酶解偶联的动物模型的AAA形成率较高，内皮细胞通过释放蛋白酶将巨噬细胞与其他粒细胞募集到内侧层来触发血管壁的重塑[11]。此外，动脉壁的炎症和氧化应激也由内皮功能障碍诱导。AAA是一种复杂疾病，发病机制尚不清楚，故难以建立成功的医学治疗方案以帮助预防或治愈AAA。

2 糖尿病对主动脉瘤的保护作用

糖尿病的大血管以及微血管并发症是导致糖尿病患者残疾、死亡的主要原因。糖尿病或血糖水平升高是显著独立的心血管危险因素，糖尿病患者冠状动脉内斑块通常表现出较大的坏死核心，且愈合斑块发生破裂和重塑的概率亦较高[12]。但几乎所有的流行病学和荟萃分析表明，糖尿病在AAA的发生发展过程中均起到保护作用[5,13-14]。实际上，AAA与动脉粥样硬化的病理生理机制不同，如动脉粥样硬化伴有管腔变窄，而AAA则是管腔变大；粥样硬化病变中血管平滑肌细胞(vascular smooth muscle cell,VSMC)增生，而AAA中VSMC发生凋亡；因此，糖尿病对AAA影响的研究不同于传统心血管并发症。

在相关研究中，糖尿病被认为在AAA和胸主动脉瘤中均发挥保护作用[15]。糖尿病患者的动脉瘤生长速度较慢，破裂率较低，破裂年龄延迟(>65岁)，且合并动脉瘤糖尿病患者的死亡率降低，住院时间缩短。另有研究显示，糖尿病患者胸主动脉瘤和AAA的发病率和患病率均明显下降，且表现为动脉瘤直径较小、MMP减少、主动脉壁应力增加的特点[16]。 此外，临床和实验研究表明，常见的降糖药物(如罗格列酮和二甲双胍)可抑制主动脉瘤的生长[17-18]。由此可见，在其他疾病中高度有害的糖尿病或高血糖状态对主动脉瘤具有有益效果。

3 糖尿病发挥保护作用的可能潜在机制

3.1降低主动脉壁应力 主动脉壁应力明显大于其他动脉，且男性主动脉壁应力高于女性[19]。主动脉壁应力和内在压力之间的不平衡被认为是主动脉扩张的原因，并与动脉瘤夹层和破裂的发生有关[16]。动脉瘤中主动脉直径增大会导致主动脉壁的顺应性和扩张性降低，使主动脉变得僵硬，导致更多的心脏收缩力施加在刚性的主动脉上，从而增加壁应力。

在关于糖尿病和动脉瘤之间相互作用的研究中，常用拉普拉斯定律测量主动脉壁应力：壁应力=(舒张压×管腔直径/2)/内膜中层厚度[20]。25～70岁人群的腹主动脉管腔直径均显著增加，介于13.3～17.3 mm，随着年龄的增长，男性更容易发生壁应力增加，导致主动脉壁扩张，从而使主动脉壁更脆弱[21]，合理解释了男性AAA发病率高于女性的原因。

Astrand等[20]比较了糖尿病和非糖尿病组主动脉内膜中层厚度和壁应力的关系发现，与非糖尿病组相比，糖尿病组患者的内膜中层厚度增加了22%，壁应力减少了20%。根据拉普拉斯定律，较厚管壁的壁应力减小，因此糖尿病患者的较厚主动脉壁对动脉瘤具有较强的潜在保护作用。

3.2降低MMP活性 MMP由多种细胞分泌，包括内皮细胞、巨噬细胞和中性粒细胞等。一方面，MMP通过降解细胞外基质中的弹性蛋白和间质胶原蛋白以及消耗主动脉介质中的VSMC，导致主动脉扩张，这种蛋白水解损伤诱导了外膜反应[4]。另一方面，在AAA中，MMP-2和MMP-9刺激炎症反应以启动发病机制，并通过水解血管基底层中的蛋白以及释放具有生物活性的血管内皮生长因子加剧动脉瘤进展[22]。糖尿病患者动脉系统降低的MMP-2和MMP-9限制了主动脉壁细胞外基质蛋白的降解和管壁的重塑；与非糖尿病患者相比，糖尿病患者动脉血管系统中MMP的活性降低，其中MMP-1、MMP-2和MMP-9的水平和活性均有下降[23]。膜结合蛋白能够诱导动脉组织中MMP的表达，糖尿病患者的膜结合蛋白水平降低可能是MMP表达减少的原因之一。AAA合并糖尿病患者MMP-2和MMP-9水平降低可能导致血管重塑过程减慢，包括主动脉壁增厚和细胞外基质减少等，进而起到一定的保护作用。

3.3增加晚期糖基化终末产物(advanced glycation end product，AGE)的糖化 糖尿病患者AGE的沉积对AAA具有保护作用，高血糖水平可以增加细胞外基质中AGE的糖化，AGE不仅可诱发氧化应激，还可形成交联蛋白，并降低MMP活性，从而增加主动脉肌层的硬度[24]。AGE使细胞外基质内形成共价交联，特别是血管壁中的弹性蛋白和胶原蛋白之间，促进了平滑肌细胞的增殖[25]。因此，AAA合并糖尿病患者的较高水平AGE在一定程度上使主动脉壁硬度增加并抵抗蛋白水解，从而发挥保护作用。另有研究表明，AGE及其受体的增加可上调炎症介质水平，促进主动脉瘤的形成[22]。由此可见，AGE对于AAA合并糖尿病患者是一把“双刃剑”，既可以保护主动脉，又可以通过氧化应激以及炎症介质促进主动脉瘤形成，体现了AAA是一种多基因和多因素疾病。

3.4降低组织蛋白酶S的表达 组织蛋白酶是已知的非常有效的蛋白酶类型，能够消化各种胶原蛋白和弹性蛋白。在AAA中，组织蛋白酶通过平滑肌细胞实现自身的迁移，从而逐渐降解细胞外基质[26]。Qin等[27]研究发现，与正常主动脉相比，AAA组织提取物中组织蛋白酶B、K、L、S的表达均显著增加，其中组织蛋白酶B在人体组织普遍表达，且可诱导细胞凋亡(如平滑肌细胞)，导致AAA进展加速。此外，在动脉瘤壁的巨噬细胞和树突状细胞以及脑动脉瘤中均可检测到组织蛋白酶L和S[28]。胱抑素C是组织蛋白酶的内源性抑制剂，体内胱抑素C的缺乏是导致AAA发生和进展的重要因素。焦阳等[29]的研究发现，糖尿病可导致AAA中组织蛋白酶S的表达量减少，而胱抑素C的表达量增加，这可能是糖尿病在AAA中发挥保护作用可能的机制之一。

4 各类降糖药物对AAA的作用

4.1过氧化物酶体增殖物激活受体γ(peroxisome proliferator-activated receptor γ，PPARγ)激动剂 PPARγ是噻唑烷二酮类药物的主要作用靶点，主要包括罗格列酮和吡格列酮。Motoki等[30]对AAA患者的研究表明，PPARγ激动剂可以通过降低脂联素(调节血糖水平)、MMP-2、MMP-9和肿瘤坏死因子-α的表达水平发挥有效的抗动脉瘤作用。其他关于PPARγ激动剂的研究显示，罗格列酮组血管紧张素Ⅱ诱导的AAA模型小鼠的AAA发病率以及AAA破裂致死率均降低，其主要保护机制为肿瘤坏死因子-α和白细胞介素-6等炎症介质的产生减少；通过增加胶原蛋白的产生抑制炎症，并使主动脉壁变厚；抑制血管紧张素Ⅱ介导的c-Jun氨基端激酶的活化等[17,31]。罗格列酮主要通过降低肿瘤坏死因子-α等炎症因子水平以及增加主动脉壁厚度来发挥抗炎作用，进而对AAA的发生和进展起保护作用。

4.2二甲双胍 二甲双胍作为治疗2型糖尿病的一线用药，可有效控制体重、血糖控制效果良好，且低血糖发生风险低，具有血管保护等心血管益处。二甲双胍可能通过AMP活化蛋白激酶的磷酸化发挥血管保护作用。AMP活化蛋白激酶通过葡萄糖转运体4(glucose transporter 4，GLUT4)在机体血糖控制及代谢调节中发挥重要作用，通过激活AMP活化蛋白激酶(可能抑制负责合成脂肪酸的乙酰辅酶A)控制脂质合成[32]。

对AAA模型小鼠的研究显示，二甲双胍治疗后，AAA发生率降低，促炎细胞(如B细胞、巨噬细胞、CD4和CD8细胞)减少，相关促炎细胞因子(如白细胞介素-1β和肿瘤坏死因子-α)水平降低；同时，二甲双胍治疗小鼠的新生血管密度降低、弹性蛋白降解减少、平滑肌细胞耗竭减少、主动脉炎症水平降低，提示二甲双胍在AAA发生和进展过程中起着重要的保护作用[18,33]。

4.3二肽基肽酶-4(dipeptidyl peptidase-4，DPP-4)抑制剂 DPP-4抑制剂是糖尿病的治疗药物之一，如阿格列汀和维格列汀，通过抑制蛋白水解酶DPP-4使胰高血糖素样肽-1延迟分解，从而控制血糖水平。除降糖作用外，一方面，DPP-4抑制剂还通过调节血脂和降低血压来降低动脉粥样硬化的风险；另一方面，DPP-4抑制剂直接通过多种机制发挥抗动脉粥样硬化作用，包括改善内皮细胞功能障碍，提高循环内皮祖细胞水平，调节单核巨噬细胞和平滑肌细胞，抑制炎症和氧化应激并改善斑块不稳定性等[34]。

Bao等[35]对阿格列汀预防大鼠AAA的研究显示，与水处理对照组大鼠相比，DPP-4抑制剂处理组大鼠的主动脉扩张显著减少。活性氧类(氧离子、过氧化物和含氧自由基等)均与炎症、细胞损伤和破裂相关，有研究显示，活性氧类参与了AAA的发病[36]。活性氧类可通过基质降解酶诱导细胞凋亡，引发炎症反应，导致弹性蛋白损失及主动脉壁变薄，最终导致动脉瘤形成，而经阿格列汀治疗大鼠的活性氧类明显被抑制，MMP-2和MMP-9水平降低，表明DPP-4抑制剂，特别是阿格列汀对AAA的形成具有强大的保护作用。

5 葡萄糖转运蛋白可能影响AAA形成

GLUT介导糖酵解增加所引起的VSMC增殖很可能是影响AAA形成和发展的因素。葡萄糖转运蛋白主要包括不依赖Na+的GLUT和依赖Na+的钠葡萄糖协同转运蛋白(sodium-glucose co-transporter，SGLT)，其中GLUT转运葡萄糖不需要Na+的参与，对葡萄糖的亲和力极低，只有在葡萄糖浓度相对较髙时才作为转运体发挥载体功能。主动脉内膜增生由VSMC从收缩、分化状态到合成、增殖状态的表型转变引起，其中生长因子诱导的VSMC增殖依赖于多种细胞内信号转导和代谢途径，包括通过糖酵解增加葡萄糖的消耗[37]。在增殖性VSMC中，通过增加GLUT对葡萄糖的摄取提高葡萄糖代谢水平，其中促进葡萄糖转运的GLUT包括GLUT1-5以及新型GLUT6-14[38]。

SGLT-2存在于血管主动脉壁中，主要定位于内皮细胞，也存在于巨噬细胞。SGLT-2抑制剂除具有控制血糖作用外，还对血管功能有益，这种有益作用被认为与降糖、体重控制、降压作用以及抗炎和抗氧化作用有关[39]。有证据表明，主动脉瘤壁内的血管生成在动脉瘤的进展和破裂中起关键作用，阻断SGLT-2可抑制人内皮细胞增殖和小管形成[40]。此外，抑制SGLT-2还可下调MMP-2和MMP-9，并减轻动脉粥样硬化，表明阻断SGLT-2可能在保护血管壁完整性方面发挥重要作用[41]。SGLT-2抑制剂不仅可通过减轻血管炎症、减少新生血管形成、抑制MMP活性等作用改善AAA主动脉壁的病理变化，还表现出对AAA多效性的有益作用，可见SGLT-2抑制剂可能是限制AAA生长的可行策略。

6 小 结

糖尿病和AAA之间存在复杂联系，传统观点认为糖尿病是血管疾病的危险因素。随着对AAA的深入研究，糖尿病及其治疗药物对AAA形成和发展的保护作用逐渐被发现，但其具体保护作用机制和靶点尚未明确，仍有待进一步研究。多种降糖药物对AAA的有益作用为AAA的治疗提供了新方向，药物等非侵入性手段干预AAA有望改变AAA仅可通过手术治疗的现状。随着我国老龄化进程的加快，AAA发病率逐年升高，实现AAA的无创性干预对预防或治疗AAA具有重要的临床意义。