Periostin在呼吸系统疾病中的作用及其临床应用价值研究进展

姚梦雅，陈慧敏综述, 聂时南审校

0 引 言

Periostin是基质蛋白家族成员之一，能够同时结合细胞外基质(extracellular matrix,ECM)和细胞表面受体如整合素，通过多种不同的信号途径影响一系列成纤维细胞因子和生长因子的表达及分布，在气道发育和肺泡上皮修复中起重要作用[1]。此外，近年来相关研究发现，Periostin与其他ECM蛋白和酶的相互作用影响胶原交联和组织重构[2]。Periostin在呼吸系统疾病的发生发展中具有重要作用，本文通过对相关研究进行回顾，对Periostin在肺部疾病的基础和临床研究进展作一综述。

1 生物学特征及功能

Periostin最初在小鼠成骨细胞系中被鉴定，并命名为成骨细胞特异因子2(osteoblast-specific factor 2，OSF-2)，分子量约90KD。人与鼠Periostin成熟结构高度同源，由N端富含半胱氨酸的结构域、4个fascilin Ⅰ结构域和C端的选择性剪接结构域组成[3]。Periostin可由平滑肌细胞、成纤维细胞、成骨细胞、多种癌细胞等类型的细胞合成，广泛表达于多种组织器官包括皮肤、膀胱、胃肠道、肺、心脏瓣膜、肾上腺、胎盘等。转化生长因子β(transforming growth factor-β, TGF-β)是促进Periostin及其不同剪接体形成及表达的重要因素且该效应具有剂量依赖性[4]。炎症反应及机械应力能够刺激白细胞介素-4(interleukin 4, IL-4)、IL-13等多种细胞因子的产生，从而激活转录因子twist、c-fos等调节Periostin及其剪接体的表达[5]。此外，结缔组织生长因子、骨形态发生蛋白Ⅱ、一些肿瘤来源的细胞因子，以及在固有免疫及炎症反应起重要作用的Toll样受体4通路信号也可刺激Periostin的表达[6]。分泌出的Periostin通过与整合素 αvβ3、αvβ5等结合，诱导Akt、FAK等通路的活化，促进胶原蛋白、纤连蛋白等ECM 成分的产生和交联，还能够刺激Wnt/β-catenin信号，促进骨痂形成和损伤修复[7]。同时，在组织修复过程中，Periostin能够促进基质金属蛋白酶9的分泌和细胞表面Notch 1的表达，进一步促进组织重构[8]。此外，Periostin与CCN3分子相互作用，影响组织器官的发育、造血干细胞干性的维持[9]。因此，Periostin在炎症反应、损伤修复、生长发育发育等生物学过程中发挥重要作用。

2 Periostin与呼吸系统疾病的关系及其临床价值

Periostin表达异常与呼吸系统疾病关系密切，除气道上皮细胞外，成纤维细胞、气道平滑肌细胞、内皮细胞及炎症细胞等多种细胞类型均可表达该蛋白，参与疾病的发生发展过程，同时，作为一种分泌型蛋白，Periostin具有作为生物标志物的潜在临床应用价值。

2.1Periostin与哮喘哮喘是由多种细胞和细胞组分参与的气道慢性炎症，其发病机制尚未明确，可能包括气道炎症-免疫机制、神经调节机制及其相互作用等。同时，哮喘也是一种异质性疾病，其发生发展涉及不同的病理生理学过程，临床表现也不尽相同[10]。其中，Th2型炎症反应在哮喘的发病过程中发挥重要的作用。作为气道Th2型炎症标记，Periostin也参与了哮喘的发生和进展过程。由于IL-4、IL-13等炎症因子的刺激，与正常人和过敏(非哮喘)患者的气道上皮细胞相比，哮喘患者Periostin的表达水平明显升高。此外，Periostin的表达水平与气道基底厚度呈正相关关系，可能是由于Periostin诱导胶原蛋白、纤连蛋白、腱生蛋白-C沉积在基底膜下。同时Periostin通过TGF-β信号通路促进ECM沉积和平滑肌细胞的增生，参与了不同程度的气道重构，这是Periostin参与哮喘的重要机制[1,11]。

除组织形态学表现外，Periostin在哮喘患者肺功能评估、病情进展及疗效监测方面也具有重要价值。目前认为血清IgE、IL-4、IL-13、外周血嗜酸性粒细胞等是疾病相关标志物。与呼出气一氧化氮水平、血清IgE水平、外周血嗜酸性粒细胞计数相比，血清Periostin水平相对更稳定、可靠，且对气道及外周血嗜酸粒细胞水平有提示价值[11]。Katoh等[12]研究发现，血清Periostin及IgE是无症状哮喘的生物标志物。此外，气道Periostin的沉积与患者肺功能减退相关。与超敏C反应蛋白、IL-6、嗜酸性粒细胞计数等指标相比，血清Periostin水平升高(≥95 ng/mL)与患者肺功能下降关系更密切，提示患者1秒用力呼气容积(FEV1)年均下降约30 mL[13]。体外实验证实，激素的应用能够减少气道上皮细胞和成纤维细胞在IL-4、IL-13刺激下产生的Periostin，但无法抑制TGF-β信号途径对成纤维细胞表达Periostin的促进作用，血清Periostin在启动激素治疗半年左右出现显著性降低，高基线水平患者对激素治疗的敏感性可能更低。对于抗IgE的单抗药物Omalizumab，血清Periostin基线水平较高的患者对药物的反应性更好。而在一些抗细胞因子如抗IL-13单抗药物疗效监测的研究中，血清Periostin水平对治疗效果有一定的提示作用，如高基线水平患者急性加重的缓解率更加显著[13]。但是，在近期一项纳入121例患有哮喘儿童的真实世界研究中，Licari等[14]发现，Periostin与哮喘患者控制等级无关，可能与儿童骨代谢活跃，Periostin表达水平受影响较大有关。

2.2Periostin与COPD慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease, COPD)与Periostin的相关研究较少，现有的报道主要集中在对哮喘合并COPD患者的相关研究。由于Th2型炎症参与了COPD的发生发展，Periostin作为Th2型炎症志物可能也参与其中。已有报道表明，COPD患者血清Periostin水平低于哮喘及哮喘合并COPD患者。但与哮喘不同，COPD患者血清Periostin水平与肺功能变化无明显的相关性[15]。另有研究发现，哮喘合并COPD患者血清Periostin与人软骨糖蛋白(chitinase-3-like protein 1, CHI3L1或YKL-40)常同时处于较高水平[16]。而近期一项在西班牙进行的多中心研究发现，血清Periostin水平在COPD、哮喘及哮喘合并COPD的患者中无显著差异，IL-13可能处在两种疾病炎症调控的中心[17]。需要注意的是，该研究纳入的患者年龄超过60岁。此外，吸烟是COPD疾病进展的危险因素，能够抑制Periostin的表达。尽管血清Periostin水平在急性加重频发组高于非频发组，但其对患者需要入院治疗情况的预测价值有限[18]。因此，Periostin是否在COPD发生发展中有一定的作用，相关研究尚存争议，有待进一步探讨。

2.3Periostin与肺纤维化肺纤维化的病因和发生发展机制至今尚未明确，目前研究较多的是特发性肺纤维化(idiopathic pulmonary fibrosis, IPF)。过度的损伤修复及难以逆转的纤维化是IPF发生的重要机制，自噬及上皮间质转化(epithelial to mesenchymal cell transition, EMT)也发挥重要作用[19]。已有研究报道，在患者肺组织标本及动物模型肺组织标本中，Periostin在纤维化区域呈现相对特异的高表达[1]。可能是由于TGF-β、IL-13等促纤维化分子参与其中，也促进了Periostin的表达，进而影响ECM的结构。与Periostin基因敲除小鼠相比，野生型小鼠结缔组织生长因子和赖氨酸氧化酶产生更多，也促进了胶原的产生和交联过程。在动物模型的研究中还发现，Periostin能够上调一些趋化因子的表达，如CXCL1、CXCL2 和CCL4，能够募集更多的中性粒细胞和巨噬细胞等，进一步加剧局部炎症反应及纤维化[1]。此外，Periostin也参与了成纤维细胞向肌成纤维细胞的分化、EMT、Ⅰ型胶原和α-平滑肌肌动蛋白合成等关键病理生理过程，从而参与疾病的发生发展[20]。

在临床研究方面，近年来IPF患者临床特征及疗效监测标志物的探索促进了相关药物的研发及个体化治疗方案的制定。与健康对照相比，IPF患者血清Periostin水平升高。同时，已有报道提示高表达的Periostin与疾病活跃程度有关，Periostin能够预测IPF近期进展即肺功能的恶化情况，对IPF患者远期生存也有一定的预测价值[21]。需要注意的是，Periostin并非IPF特异性的预后评估指标，多种因素及其他疾病可能会影响Periostin的表达水平。通过对Periostin单体及寡聚体表达水平的分析提示，Periostin单体在IPF的诊断及预后判断中更有价值[22]。近年来，已有报道以Periostin为IPF干预靶点进行探索，包括针对Periostin及其受体整合素的药物研发，如抗-Periostin中和性抗体OC-20能够缓解动物模型肺纤维化样表型，骨桥蛋白能够通过整合素途径减轻博来霉素引起的肺损伤。Nanri等[23]基于TGF-β与Periostin的相互作用关系，将其作为靶点，筛选了一系列小分子化合物用于阻断肺纤维化，发现CP4715能够在小鼠体内抑制博来霉素诱导的肺纤维化过程，同时，在体外能够干扰IPF患者肺组织分离出的成纤维细胞的TGF-β信号途径。上述结果需要更深入的临床应用研究加以验证，CP4715等小分子化合物有望成为干预IPF的新型药物。

2.4Periostin与肺癌近年来，我国肺癌的发生率不断升高，已经成为第一大肿瘤相关致死原因。由于缺乏有效的早期诊断标志物和预后评估指标，肺癌的诊疗和整体生存率依然不理想。非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer, NSCLC)组织Periostin的表达水平与肿瘤的分级有关。体外实验证实，Periostin可通过AKT信号途径促进A549细胞的存活，激活p38/ERK通路促进EMT过程[24]。此外，过表达Periostin可能通过活化STAT3、上调Survivin的表达，从而提高A549细胞对顺铂诱导凋亡的耐受[25]。此外，肿瘤相关成纤维细胞表达的microRNA-21也影响Periostin等分子的表达，促进肺腺癌的进展[26]。值得关注的是，除原发性肿瘤外，Periostin与其他肿瘤肺转移也有一定的关系。Peeney等[27]研究发现，组织金属蛋白酶抑制剂能够抑制乳腺癌的增长和肺转移，可能与Periostin的定位异常及相关通路包括Wnt、PI3K等信号途径受干扰有关。已有研究提示，NSCLC患者血清Periostin水平显著高于良性疾病及健康对照组，而恶性胸水中Periostin的水平显著低于良性胸水，因此，结合血清、胸水中的Periostin及其他指标包括腺苷脱氨酶、CA19-9等，有助于肺癌及恶性胸水的诊断及鉴别[28]。同时，高表达的Periostin也被认为是NSCLC预后不良的独立危险因素，对患者的综合管理有一定的指导价值。

3 结语与展望

基于目前的研究，Periostin与哮喘发生发展的关系密切，具备一定的临床应用潜力。但相关研究还存在争议，一定程度上与检测方法和参考范围有关。在COPD患者临床诊疗方面，Periostin的应用价值有限，但对哮喘合并COPD患者的管理有参考意义。Periostin在IPF和肺癌特别是NSCLC患者的诊断、病情监测及预后评估方面都具有一定的临床应用前景。需要指出的是，在相关生物标志物研究中，需要对检测方法进行探索和优化并开展大规模、多中心研究，明确Periostin在呼吸系统疾病诊治中的临床价值。以Periostin及相关信号分子为疾病干预靶点有待进一步探索。