小柴胡颗粒的药理学研究进展

毕聪，郑如文，江志强，张俊华，何逸禧，吴灏，姚宏亮，王永刚，刘宏

(1.广州白云山光华制药股份有限公司，广东 广州 510285；2.中山大学生命科学学院，广东省中药上市后质量与药效再评价工程技术研究中心，广东 广州 510275；3.广东省生物资源应用研究所，广东 广州 510260)

小柴胡颗粒由柴胡、黄芩、姜半夏、党参、生姜、甘草、大枣七味药材制成，系广州白云山光华制药股份有限公司以经典名方“小柴胡汤”为基础，将大补元气“人参方”改为扶正祛邪“党参方”，并传承古法研制而成。小柴胡颗粒具有解表散热、舒肝和胃的功效，可用于外感病，邪犯少阳证，症见寒热往来、胸胁苦满、食欲不振、心烦喜吐、口苦咽干，2000年被收载进入《中国药典》，2011年入选广东省非物质文化遗产保护项目。小柴胡颗粒临床应用广泛，在抗病毒、解热抗炎、调节免疫、保肝护胃、降低激素副作用等方面作用显著。

1 抗病毒

小柴胡颗粒具有广泛的抗病毒功能，能够有效抑制炎症风暴、调节机体免疫功能，被推荐用于防治“非典”“甲型流感”“登革热”和“新型冠状病毒”等病毒性感染引起的疾病。小柴胡颗粒发挥药效的主要活性成分包括黄芩苷、黄芩素、槲皮素等黄酮类成分以及柴胡皂苷等皂苷类成分。临床研究、动物实验和体外实验表明，黄芩素可干扰流感病毒中后期mRNA的合成[1]，抑制登革热病毒的感染性和复制性[2]；柴胡皂苷具有抗乙型肝炎病毒[3]、疱疹病毒[4]、流感病毒[5]的作用。

在治疗病毒性感冒、上呼吸道感染、肺炎方面，小柴胡颗粒单用用药能够缓解发热、鼻塞等症状，与其他药物联用可显著缩短病程、增强疗效。在治疗感冒方面，李云静[6]通过开展体外细胞实验，发现小柴胡颗粒方中柴胡、黄芩在有效抑制甲型流感病毒方面具有重要作用；小柴胡颗粒联合奥司他韦可显著缩短小儿流感发热、咳嗽、扁桃体肿大等症状的缓解时间[7]；小柴胡颗粒结合外治法治疗体虚风寒感冒疗效显著，108例患者总有效率达到95%[8]；程荣珍等[9]结合临床研究发现小柴胡颗粒治疗感冒的总有效率略高于板蓝根冲剂，且对病毒性感冒合并存在的上腹胀满等消化道症状有明显改善。小柴胡颗粒还可以用于治疗上呼吸道感染，退热起效时间和完全退热时间与酚咖片相比更短，且患者的CD3+、CD4+、CD4+/CD8+显著升高，白细胞计数、CRP水平显著降低[10]；小柴胡颗粒联合莲花清瘟胶囊治疗流行性上呼吸道感染，治疗效果明显优于常规治疗[11-12]；上述研究显示小柴胡颗粒治疗上呼吸道感染效果显著，其机制可能与增强机体免疫功能，抑制炎症反应相关。在治疗肺炎方面，李玲等[13]通过动物试验筛选发现小柴胡颗粒治疗病毒性肺炎的作用机制可能与改善肺间质增宽、炎症细胞浸润、肺泡结构破坏等相关；其主要活性成分黄芩苷可显著治疗大鼠卡氏肺孢子虫肺炎，疗效接近复方新诺明[14]；小柴胡颗粒联合石膏汤和抗生素可治疗小儿肺炎支原体肺炎，且可减轻抗生素伴随的胃肠道反应[15]。

2 调节免疫功能

小柴胡方具有和解少阳，和胃降逆，扶正祛邪的功效，这与现代医学的免疫调节作用相契合。赵艳玲[16]采用常规治疗联合小柴胡颗粒治疗心肌炎患者，结果表明，小柴胡颗粒能够显著增加患者的CD3+、CD4+、CD8+、NK水平。陈瑛[10]采用小柴胡颗粒治疗上呼吸道感染，得出相同的研究结果。动物学实验发现，小柴胡颗粒能够显著降低免疫性血小板减少性紫癜(ITP)模型小鼠的脾脏指数、血小板抗体水平，升高CD3、CD4、CD4/CD8，下调IL-2，上调IL-10[17]。Matsuura等[18]研究发现，小柴胡颗粒可通过调控B淋巴细胞影响其丝分裂活性、IFN诱导、IL-6水平，调节机体免疫功能。

病毒入侵与机体免疫系统密切相关。病毒感染呼吸道上皮细胞后，首先启动固有免疫应答。NK细胞为固有免疫细胞，在流感病毒感染中可清除被病毒感染的细胞。活化的NK细胞可产生IFN-γ，而IFN家族可通过作用于细胞表面受体使细胞产生抗病毒蛋白，具有抗病毒、影响细胞生长、分化，调节免疫功能等多方面的生物活性。IFN-γ还可促进NK细胞活性，促进抗原呈递，提高巨噬细胞溶酶体活性。小柴胡颗粒能够显著增加NK细胞水平，促进IFN诱导，进而调控机体免疫功能，起到增强机体清除病毒的作用。CD3是成熟T淋巴细胞的表面抗原，可与T细胞抗原受体相连，参与T细胞的信号转导；CD4+T是辅助性T淋巴细胞(Th细胞)，该类细胞对机体的特异性免疫和非特异性免疫均具有重要调节作用，包括协助B细胞产生IgG、IgA、IgM等抗体、促进其他T细胞分化成熟、增强吞噬细胞介导的抗感染作用等；CD8+T细胞是抑制/杀伤性T淋巴细胞(Tc细胞)，主要功能是特异性直接杀伤靶细胞。CD4/CD8比值则能反映机体的免疫状态，比值升高表征机体免疫功能的增强。小柴胡颗粒可以显著升高CD3、CD4、CD4/CD8，表明小柴胡颗粒可能通过调控T细胞信号转导、Th细胞，促进B细胞和Tc细胞增殖分化，产生抗体和其他免疫分子，从而调节机体的非特异性免疫和特异性免疫，改善机体免疫功能，增强抗病毒能力。

3 解热抗炎

临床研究表明，小柴胡颗粒具有显著退热疗效，可显著抑制炎症反应，其机制可能与调节T淋巴细胞表达、降低促炎因子水平相关。王宽等[19]发现，小柴胡颗粒联合盐酸氨溴索雾化治疗急性发作期的慢性支气管炎，能显著地缩短症状消失时间，改善患者的肺功能，提高其临床疗效，其机制可能与降低血清IL-6、IL-8、TFN-α水平有关。IL-6、IL-1与病毒感染所致的高热密切相关，小柴胡颗粒可降低其水平缓解发热症状。张旭等[20]发现，小柴胡颗粒对重度全身性感染患者急性肾损伤具有显著作用，可降低机体炎症介质水平、改善组织器官灌注，其机制可能与降低CRP、TNF-α、IL-6、Cystatin C、Creatinine含量，同时升高血清CD3+T、CD4+T、CD8+T水平有关。此外，小柴胡颗粒还可通过调控垂体-肾上腺皮质轴，发挥内源性激素样作用和非激素样抗炎作用，其与激素合用可增强抗炎能力、拮抗激素对肾上腺皮质功能的抑制[21]。

4 保肝、护胃

小柴胡颗粒可用于治疗乙肝、丙型肝炎、重型肝炎和肝硬化在内的肝病[22-23]，其作用可能通过调控AST、ALT、 TGFβ、HYP水平，改善肝纤维化面积[24-25]，促进外周血单核/巨噬细胞和淋巴细胞产生IL-12相关[26]。IL-12是维持机体正常防御和生物调节的重要细胞因子，对于提高机体免疫、保护肝脏组织具有重要作用。贾为壹等[27]发现小柴胡颗粒可通过上调Nrf2 信号通路上下游分子表达，对硫代乙酰胺(TAA)致急性肝损伤大鼠起到治疗作用。由此推测，小柴胡颗粒护肝的机制可能与抑制炎症反应、提高免疫力、保护肝细胞相关。小柴胡颗粒以和解少阳为主，辅以燥湿、健脾、活血、养阴、和胃等方法，用以治疗脾胃病。方向前[28]采用小柴胡颗粒联合莫沙必利与奥美拉唑在临床中治疗胃食管反流，结果表明加用小柴胡颗粒对治疗胃食管反流疗效具有显著的促进作用。

5 与激素联用

激素具有强大的抗炎、抗休克、抗过敏作用，但大量、长期使用可能会引起骨质疏松、应激性溃疡、皮质醇增多等多种副作用[29]。小柴胡颗粒及其相关制剂与激素联用可提高治疗效果、缩短治疗时间、保护肝肾功能，具有降低激素副作用、同时逆转激素抵抗性的作用。在肾移植术后出现耐激素性急性排斥反应患者的治疗上，辅助应用小柴胡冲剂，可提高外周血淋巴细胞糖皮质激素受体的表达，逆转急性排斥反应的激素抵抗性[30]。在治疗原发性血小板减少性紫癜患者时，加味小柴胡颗粒与泼尼松联合用药，既能增强止血、延长有效期，又能减轻泼尼松副作用，起效更快、激素使用量更低[31]。

6 其他

小柴胡颗粒的临床适用范围除“解表散热，舒肝和胃”主治功能外，还可用于经期外感、桥本氏甲状腺炎、抑郁症、癌症、营养性贫血等疾病的治疗。贾鲁栋[32]发现小柴胡颗粒与逍遥丸联用可显著降低桥本氏患者的甲状腺过氧化物酶抗体浓度，临床疗效优于硒酵母胶囊；与酚麻美敏片相比，小柴胡颗粒治疗可显著升高经期外感病及发热的总有效率和痊愈率，3个月内发病率显著降低[33-34]；小柴胡颗粒能够显著提高舒比利片治疗躯体形式障碍的疗效，降低副作用，而躯体形式障碍被认为是与心理因素相关的精神障碍[35]；在治疗肺癌方面，小柴胡颗粒可抑制小鼠肿瘤细胞增殖与转移，提高NK细胞杀伤活性，调控细胞因子水平，从而提高抑制肿瘤生长并提高生存率；小柴胡颗粒含有铁、镁、锌、锰等微量元素[36]，可改善小儿营养性贫血[37]。

7 小结与展望

现代药理学研究表明，小柴胡颗粒具有广泛的抗病毒作用，可以显著抑制炎症、调节免疫应答，改善肝炎和肝纤维化，保护胃黏膜并促进胃肠蠕动，与激素联用可降低激素副作用、逆转激素抵抗性、提高治疗有效率。当前，小柴胡颗粒在临床上主要适用人群为成人，在儿科用药领域方面有待进一步研究。本文为小柴胡颗粒的作用机制研究、临床推广及二次开发提供了参考。