国家《新型冠状病毒肺炎诊疗方案》各版本修订要点与分析

□ 钟新娜 ZHONG Xin-na 顾掌生 GU Zhang-sheng

武汉突发的新型冠状病毒肺炎(以下简称“新冠肺炎”，COVID-19)疫情，在短短一个月时间内，迅速蔓延到全国，患病人数快速增长。面对如此汹涌而来的疫情，国家卫生健康委员会及时组织专家组成员，制订了《新型冠状病毒肺炎诊疗方案》(以下简称《方案》)，指导全国科学救治、规范防控，取得了阻击疫情的初步成效。

自2020 年1 月15 日至3 月3 日，国家卫生健康委员会先后发布了七版《方案》。专家组根据疫情发生的新变化，防控工作的新需要以及救治、研究工作的新进展和新成果，对《方案》进行了及时修改和完善，每一版都让人们看到了亮点。

各版本的亮点

第一版发布时，官方报告武汉有确诊病例41 人，疫情并不严重。发布前一天，国家卫健委专家组组长徐建国告诉《科学》杂志：“疫情程度有限，如下周无新增病例或将结束。”基于这样的疫情判断，第一版仅是一个基础版。

1.第二版的亮点

1.1 调整了“病例定义(诊断标准)”。一是“疑似病例(观察病例)”定义。第一版中述及具有“武汉市相关市场，特别是农贸市场直接或间接接触史”流行病学特点，第二版对此只字未提，而是修改为“发病前14 天内曾经接触过来自武汉的发热伴呼吸道症状的患者，或有聚集性发病。”二是“确诊病例”的定义。在第一版要求“行病毒全基因组测序，与已知的新型冠状病毒高度同源”，第二版增加了“实时荧光RT-PCR 检测新型冠状病毒核酸阳性”作为确诊病例的标准之一，使更多患者能及时得到诊断。三是增加了“重症病例”的诊断标准。

1.2 取消抗菌药物的诊断性治疗。第一版对“观察病例(疑似病例)”的定义中提及“经规范抗菌药物治疗3 天，病情无明显改善或进行性加重”，第二版删除了这一条件，使得更多的患者不再等待3 天，能尽早纳入“疑似病例”得到隔离，为防止疫情扩散争取了时间。

1.3 病例发现流程简化。第一版明确发现“观察病例(疑似病例)”后先在2 小时内组织院内专家会诊并进行常见呼吸道病原检测，检测后如不能排除，再组织区县级专家会诊，前后需要二度会诊，花费较长时间。第二版则简化为院内或区(县)专家一次会诊，如不能诊断为常见呼吸道病原体所致的病毒性肺炎，则进行新型冠状病毒病原检测，极大地节省了时间，为尽早救治创造条件。

2.第三版的亮点

2.1 中医药治疗。前两版将“中医药治疗”归于“一般治疗”中，只给出原则性建议，要求“根据症候辨证施治”。第三版“中医药治疗”不仅单独分列，而且治疗方案更加具体化，提出“本病属于中医疫病范畴，病因为感受疫戾之气，病位在肺，基本病机特点为‘湿、热、毒、瘀’；各地可根据病情、当地气候特点以及不同体质等情况，参照下列方案进行辨证论治。”《方案》中提出了“湿邪郁肺”“邪热壅肺”“邪毒闭肺”“内闭外脱”四种证型的临床表现、治法、推荐处方以及基本方药。这种改变应该是随着中医专家对该病认识的不断深入，辩证治疗更加精准[1-2]。

2.2 删除“重症病例”其中两条判断标准。第三版《方案》删除了“重症病例”诊断标准中的“qSOFA 评分(快速序贯性器官功能衰竭评估)”和“CURB-65 评分”。“qSOFA 评分”体系其中一项指标是“PaO2/FiO2(Kpa)≤40kpa”，得2 分；“CURB-65 评分”体系其中一项指标是“呼吸频率≥30 次/分”，得1 分，这两项与该诊断标准的第一点重复，因此被删除。

2.3 医院感染控制。《医疗机构内新型冠状病毒感染预防与控制指南(第一版)》(简称《指南》)及时发布，因此《方案》第三版明确“医院感染控制”工作要求按照《指南》执行。

3.第四版的亮点

3.1 病毒特性更明确。中国疾控中心团队对新冠病毒的研究有了明显新进展[3]，该版直接介绍“新型冠状病毒属于β属的新型冠状病毒”，明确“其基因特征与SARSr-CoV 和MERSr-CoV 有明显区别。目前研究显示与蝙蝠SARS 样冠状病毒(bat-SL-CoVZC45)同源性达85%以上。体外分离培养时，2019-nCoV 96 个小时左右即可在人呼吸道上皮细胞内发现，而在Vero E6 和Huh-7 细胞系中分离培养需要约6 天。”

该病毒直径由前三版的“50-200nm”调整为“60-140nm”。关于病毒的理化特性，发现对“紫外线敏感”。

3.2 首次全面记录流行病学特点。正确认识传染病的传染源、传播途径和易感人群三个主要环节，有助于疾病早发现、早隔离，是防控工作的重要依据。《方案》直到第四版有了系统阐述：一是传染源。目前所见传染源主要是新型冠状病毒感染的肺炎患者。二是传播途径。经呼吸道飞沫传播是主要的传播途径，亦可通过接触传播。三是易感人群。人群普遍易感，老年人及有基础疾病者感染后病情较重，儿童及婴幼儿也有发病。

3.3 对“潜伏期”做出判定。首次提出了新冠肺炎的“潜伏期一般为3 ～7 天，最长不超过14 天”。

3.4 提出“临床分型”。分为“普通型”“重型”“危重型”。“普通型”是指“具有发热、呼吸道等症状，影像学可见肺炎表现”的病例。“重型”相当于前两版的“重症”，但有关的判断标准有所调整。“危重型”相当于“危重症”，判定标准相同。

3.5 对于重型、危重型病例的治疗提出“可静脉给予血必净100mL/日，每日2 次治疗；可使用肠道微生态调节剂，维持肠道微生态平衡，预防继发细菌感染。”首次提出了“有条件情况下可考虑恢复期血浆治疗”和“患者存在焦虑恐惧情绪，应加强心理疏导”。其实大多数新冠肺炎患者无论是重型还是普通型，或多或少存在焦虑恐惧情绪，都应给予心理疏导。

3.6 转运要求。对于经呼吸道传播的传染病患者，转运时需要兼顾传染性和/或病情危重的特性，至少应落实好八方面的工作[4]。《新型冠状病毒感染的肺炎病例转运工作方案(试行)》与第四版《方案》同日公开发布，因此对于转运工作不再是前三版所述的“运送患者应使用专用车辆，并做好运送人员的个人防护和车辆消毒”基本原则，而是更加详尽、更具可操作性的方法，有效地遏制转运过程中疾病的播散。

4.第五版的亮点

4.1 诊断标准分为“湖北省”与“湖北以外省份”，并对湖北省提出“临床诊断病例”，这应该是历个版本中最为鲜明的内容。“临床诊断病例”指的是“疑似病例具有肺炎影像学特征者”。这一概念的引入，为湖北省全面落实党中央提出的“应收尽收”的指示，为清零病例提供了规范性文件依据。处于疫源地的湖北省特别是武汉市，大量临床表现典型的病例，因为没有及时进行2019-nCoV 核酸检测或病毒基因测序，未能得到规范收治，其结果一方面大量病人未被有效隔离，导致疾病进一步扩散，另一方面，延误病人治疗，进一步加重病情，增加了重型、危重型和死亡患者的发生率。

4.2 流行病学特点重大调整。关于传染源在第四版基础上增加了“无症状感染者也可能成为传染源”。关于传播途径则删除了“亦可通过接触传播”，而增加“气溶胶和消化道等传播途径尚待明确”。对于易感人群则删除了对特殊人群的说明“老年人及有基础疾病者感染后病情较重，儿童及婴幼儿也有发病”这句话。

4.3 抗病毒治疗方案。推荐的抗病毒药物在前几版基础上新增加了“利巴韦林”，推荐使用剂量是“成人首剂4g，次日每8 小时一次，每次1.2g，或8mg/kg iv.每8 小时一次”。显然这个推荐剂明显偏大，因此4 天后紧急发布了该版的修正版，将“利巴韦林”的使用剂量调整为“500mg/次，每日2 至3 次静脉输注”。该版还提醒“要注意洛匹那韦/利托那韦相关腹泻、恶心、呕吐、肝功能损害等不良反应，同时要注意和其他药物的相互作用”。

5.第六版的亮点

5.1 中医药治疗措施。该版“中医治疗”成为这一版的最大亮点，篇幅上占《方案》正文14 页中的5 页；不足8 页的“治疗”章节，“中医治疗”约占了其中的三分之二。该版结合各地在实际应用过程中取得的成效，以及根据COVID-19 的临床分型，作了进一步完善，分型更细化，处方更精准。在临床治疗期(确诊病例)提供了清肺排毒汤，详细介绍了该方的适用范围、基础方剂、服用方法以及处方来源。对于轻型的“寒湿郁肺证”“湿热蕴肺证”；普通型的“湿毒郁肺证”“寒湿阻肺证”；重型的“疫毒闭肺证”“气营两燔证”；危重型的“内闭外脱证”和恢复期的“肺脾气虚证”“气阴两虚证”均介绍临床表现、推荐处方及服法。对于重型和危重型还推荐了中药注射剂的用法。

5.2 抗病毒治疗。增加磷酸氯喹和阿比多尔，对抗病毒的药物治疗做出更多提醒，一是口服或静脉使用的药物疗程不超过10 天；二是建议利巴韦林与干扰素或洛匹那韦/利托那韦联合使用；三是不建议同时应用3 种及以上抗病毒药物，出现不可耐受的毒副作用时应停止使用；四是临床应用中进一步评价所试用药物的疗效。

5.3 传播途径新认知。明确“密切接触”为主要传播途径之一，同时对气溶胶传播作了进一步明确，“在相对封闭的环境中长时间暴露于高浓度气溶胶情况下存在经气溶胶传播的可能”，能否通过气溶胶感染，认为需要同时符合三个条件，即环境相对封闭、长时间暴露和气溶胶浓度高。

6.第七版的亮点

6.1 病理学特征。与前几版最明显的区别是第七版补充了病例的病理改变，通过对死亡病例尸体解剖以及穿刺组织得到了相关的病理学结果，包括肺脏、肺门淋巴结、脾脏、心脏、血管、肝脏、胆囊、肾脏、骨髓、脑、胃肠道等多方面的病理变化，对疾病的认识和救治提供了依据。

6.2 对儿童病例的认识。无论在临床特征、治疗措施，儿童有其特殊性，第七版进行了特别说明。在临床特点上“部分儿童及新生儿病例症状可不典型，表现为呕吐、腹泻等消化道症状或仅表现为精神弱、呼吸急促。”儿童的重型标准和重型、危重型临床预警指标也与成人作为区别，各提出了具体的5 条指标。

6.3 血清学指标改变。第七版对病例血清学的变化更详细，因此临床表现及诊断标准中均增加了这方面的内容。病例的血清学检查发现“新型冠状病毒特异性IgM 抗体多在发病3 ～5 天后开始出现阳性，IgG 抗体滴度恢复期较急性期有4 倍及以上增高。”因此对确诊病例，除了前几版的病原学结果外，还可以选择“血清新型冠状病毒特异性IgM 抗体和IgG 抗体阳性，血清新型冠状病毒特异性IgG 抗体由阴性转为阳性或恢复期较急性期4 倍及以上升高”作为确诊证据之一。此外，“发病7 天后新型冠状病毒特异性抗体IgM 和IgG 仍为阴性可排除疑似病例诊断。”

6.4 重型、危重型临床预警指标。提出了相应的预警指标，分为成人和儿童两套指标，这些指标对于及时发现患者病情进展，降低重型、危重型发生率及提高救治率有指导作用。

反复修改的原因

1.对疾病的认识不断深入

1.1 病毒特征进一步清晰。引起此次疫情的冠状病毒并不同于以往的冠状病毒，因此对它的特征是一个不断认识的过程。发布第二版时明确该病毒属于“β属的新型冠状病毒”。发布第四版时，对该病毒的研究有了新的进展，明确其基因特征及体外培养情况，而病毒直径也与前三版介绍的有所不同，同时还发现它对紫外线敏感。

1.2 流行病学特点进一步了解。隔离传染源、切断传播途径和保护易感人群是控制疫情流行的三个环节。初期认为“患者是传染源”到发现“无症状感染者也可能成为传染源”；从“呼吸道飞沫传播是主要的传播途径”到确定“接触传播”也是主要传播途径，再到“密切接触是主要传播途径。在相对封闭的环境中长时间暴露于高浓度气溶胶情况下存在经气溶胶传播的可能。”最近发现患者大便及尿液中检测到该病原体，因此提出新的建议。

1.3 临床表现进一步明确。在对患者的治疗观察中，一些患者在主要症状同时还先后发现伴有鼻塞、流涕、咽痛、腹泻等表现。实验室检查，有的患者也出现了“乳酸脱氢酶”改变，危重型还可能存在“肌钙蛋白增高”，重型和危重型患者“常有炎症因子升高”。经过对患者流行病学史的调查，推断出该病的潜伏期。血清学指标及病理学结论的获取，不断完善了病例的临床特征。

2.疫情出现的新变化

2.1 疫情进一步蔓延趋势。第一版《方案》发布时，疫情仅限于武汉，官方报告的病例数也仅41 例。但时间仅仅过去3 天，病例却猛增逾百例。此后，病例数快速增长，并在广东省、北京等地也陆续出现确诊病例，疫情的趋势呈现出并非专家组所说的那样，第一版发布后仅仅过了三天，第二版就面世了。到1 月底及2 月上旬，全国大多数省份呈现出感染蔓延的态势。疫情肆虐预示着我们的防控措施上还存在某些薄弱环节，因此通过研判疫情，完善救治及防控措施。

2.2 病例进一步成倍增加。随着疫情的蔓延，患者人数持续增加，但医疗的救治能力未能同步跟上，导致一些患者未能及时被明确诊断，无法得到科学隔离和规范治疗。因此，通过对《方案》中诊断标准的调整，确保患者及时救治。

3.救治和防控取得新进展

3.1 治疗措施更成熟。抗病毒治疗技术及中医治疗技术，在整个疫情流行过程中，医学科研人员一直在研究抗病毒药物，持续取得研究成果，专家组及时把这些研究成果列入《方案》作为治疗规范，指导各地合理使用。同样，中医药治疗技术也在临床实践中被逐渐证实能有效促进患者恢复、降低重危患者发生率及死亡率，并需要根据患者证型进行调整。

3.2 全面控制传染源。如第二版增加“实时荧光RT-PCR检测新型冠状病毒核酸阳性”作为确诊病例的标准之一，不再只要求“行病毒全基因组测序，与已知的新型冠状病毒高度同源”，使更多的患者得到了及时诊断。又如对湖北省提出了“临床诊断病例”，使得大量临床表现典型的病例，能及时得到规范收治，避免延误治疗、加重病情，增加重型、危重型的发生率和死亡率。

当临床发现出院患者，再次出现冠状病毒核酸阳性情况，为此第六版增加了对出院患者的注意事项，要求继续居家隔离14天，并进行健康情况监测，第2、第4 周到医院复诊。

3.3 酌情细化诊断标准。临床病例情况出现新的变化，特别是一些并没有明确流行病学史的患者，显示出典型的COVID-19 临床表现，为此第五版增加了“无明确流行病学史的，符合临床表现中的3 条”(湖北以外省份)、“无流行病学史的，且同时符合临床表现中2 条”(湖北省)可诊断为“疑似病例”

探讨与思考

1.人传人的认识时间问题。第一版《方案》关于此次疫情的流行病学特点时，提到“目前收治病例多数有武汉市华南海鲜市场暴露史，部分病例为家庭聚集性发病。”从这一点上可以推测，制定本《方案》的专家组成员已经发现了该病具有“家庭聚集性发病”的现象，认识到它存在人际间传染的特性。从《方案》制订过程来判断，这种认识的时间应该早于1 月15 日。但官媒并没有及时传递出这一信息，甚至到1 月19 日湖北武汉市疾病预防控制中心的官员还公开表示此次新型冠状病毒的传染力不强，不排除有限人传人的可能，但持续人传人的风险较低。正是由于民众接受了这样的信息，1 月17 日，武汉文旅局的春节文化惠民活动启动，武汉派发20 万张惠民券，可免费游黄鹤楼等景区；1 月18 日，武汉百步亭社区举办万家宴，4 万余家庭参加，10万人参与，一定程度上扩大了疫情的蔓延。

2.对疑似病人的隔离问题。《方案》第一版关于确定治疗场所时提出“应在具备有效隔离条件和防护条件的医院隔离治疗，危重症病例应尽早收入ICU 治疗”。从第二版起明确“疑似病例应单人单间隔离治疗，确诊病例可收治在同一病室”，而且提出应在“定点”医院隔离治疗。其实，从2003 年SARA 流行到此后各种类型禽流感流行时，为防止疾病传播，都已明确“疑似病例”应单人单间隔离治疗，然而第一版没有提出这一规定，当属疏忽，好在3 天后第二版及时补充纠正。此外，第五版对湖北省提出了“临床诊断病例”，但对治疗这类病人没有提出明确隔离要求，也应是疏忽。事实上，“临床诊断病例”应按“疑似病例”管理，实行“单人单间隔离治疗”。

3.同一内容忽增忽删现象。对于抗病毒治疗的地位，各版不仅不统一，而且忽增忽减。第一、二、三版明确“目前尚无有效抗病毒药物”，但到第四版却删除了“目前尚无有效抗病毒药物”一语，似乎让人看到了抗病毒治疗的新希望。第五版又重提“目前没有确认有效的抗病毒治疗方法”，第六版又删除了“目前没有确认有效的抗新型冠状病毒治疗方法”之说。这种时隐时现的状况，使得对抗病毒药的治疗效果究竟有多大，令人费解。

对于解除隔离标准中肺部影像学改变的要求，第一版“体温恢复正常3 天以上；呼吸道症状明显好转；连续两次呼吸道病原核酸检测阴性(间隔至少1 天)”，可解除隔离出院。第二、三版增加“肺部影像学显示炎症明显吸收”，第四版又删除了这一条件，第五版却重新增加了“肺部影像学显示炎症明显吸收”，第六版保留了对肺部影像改变的要求，但表达上改成了“肺部影像学显示急性渗出性病变明显改善”。

4.中医药治疗辨证多变的问题。自第三版起，《方案》给出COVID-19 的具体证型及用药处方。第三版提出了“湿邪郁肺”“邪热壅肺”“邪毒闭肺”“内闭外脱”四种证型的临床表现、治法、推荐处方以及基本方药。第四、五版将第三版的四种证型根据病情所处的时期具体分为“初期：寒湿郁肺”“中期：疫毒闭肺”和“重症期：内闭外脱”三型。第六、七版进一步细化分型，对于轻型的“寒湿郁肺证”“湿热蕴肺证”；普通型的“湿毒郁肺证”“寒湿阻肺证”；重型的“疫毒闭肺证”“气营两燔证”；危重型的“内闭外脱证”和恢复期的“肺脾气虚证”“气阴两虚证”均介绍临床表现、推荐处方及服法。纵观这五版中的证型及用方，存在着一定的差距。从证型的名称到处方配伍，均不统一。我们姑且认为这是中医倡导个体化诊疗思维、疫情发生变化或者是经验积累、认识提高所决定的，但是否也存在不同中医流派因门户之见造成的看似有点混乱的场面。此外，中医十分强调“因地制宜”，而此次全国各地普遍出现了病例，地域不同是否适用相同的处方？中医也强调“因时制宜”，随着季节、节气的变更，之前提供的处方是否还能起到上佳的疗效？

5.抗病毒药剂量问题。一是第五版对利巴韦林的剂量出现问题，“成人首剂4g，次日每8 小时一次，每次1.2g，或8mg/kg iv.每8 小时一次”，4 天后紧急发布了修正版，将使用剂量调整为“500mg/次，每日2 至3 次静脉输注”。二是第六版发布后，人们对“磷酸氯喹”的剂量提出了质疑，《方案》推荐“成人500mg，每日2 次”，3 天后湖北省卫健委发布红头文件，提醒注意磷酸氯喹的安全剂量问题，文件上写着“2 ～4g 磷酸氯喹可能致死。”而说明书标明：“急性氯喹中毒常是致死性的，其致死量可低至50mg(基质)/kg……”。2 月28 日国家卫生健康委员会发布“关于调整试用磷酸氯喹治疗新冠肺炎用法用量的通知”，并在第七版中对用法用量做出调整：“磷酸氯喹用于新冠肺炎治疗适用于18 岁～65 岁成人。体重50kg 以上者每次500mg、每日2 次，疗程7 天；体重50kg 及以下者第1、2 天每次500mg、每日2 次，第3 ～7 天每次500mg，每日1 次，疗程7 天。”

尽管临床已经治疗了数以万计的COVID-19 患者，取得了较全面完整的资料[5-6]，但人们对病毒的认知还十分有限，病毒是否在人群中持续进化，传播力是否加强，仍不为所知。各方面的特征仍处在更新之中，比如关于潜伏期，钟南山院士领衔的研究论文称，COVID-19 的中位潜伏期为3 天，最长可达24 天[7]；有专家提醒该病毒可能会与人类长期共存，甚至出现健康带病毒者或慢病毒感染等现象。也有认为结膜可能是新型冠状病毒的感染入口之一[8]。从患者的粪便及尿液中分离出新冠病毒[9]，是否同样具有传染性？还需要开展更多更深入的研究以揭示该疾病在不同进程阶段核酸检测结果的规律。病例解剖的病理结果对疾病的进一步认识及治疗措施的调整；在救治过程中发现一些重症病例病情一度好转后又突然恶化；达到出院标准的患者随访期间出现新冠病毒核酸复阳现象。又如新的抗病毒药发现，疫苗研制、开发成功等等。因此，随着疫情的变化、对该病认识的加深、救治经验的持续积累等，《方案》必将会得到继续完善，形成成熟的诊疗方案和技术路线，为今后及其他国家疫情控制和救治工作提供借鉴。