急性缺血性脑卒中氧治疗的研究进展

李知静，金香兰

(中国医科大学202医院神经内科，沈阳 110000)

正常成人脑组织耗氧量占全身耗氧量的20%～30%，脑组织的能量来源主要为糖的有氧代谢，几乎无能量储备，因此对缺血、缺氧损害十分敏感。急性缺血性脑卒中是指各种原因所致脑部血液供应障碍，导致局部脑组织发生缺血、缺氧性坏死，继而出现相应神经功能缺损的一类临床综合征[1]。脑卒中发生后，局部脑组织短时间内丧失了血液供应，血氧水平快速降低，后续的病理生理反应所致核心梗死区域发生严重的缺血缺氧，但其周围存在保留了细胞代谢的缺血半暗带。脑卒中的预后依赖于梗死灶的大小及再灌注后挽救的缺血半暗带细胞数[2]。增加血氧水平、降低缺血组织的代谢率以及减轻再灌注的氧化应激损伤是拯救缺血半暗带的紧急措施。在代谢重建、结构重建、功能重建三个神经细胞恢复阶段中，代谢重建尤为重要，由于脑代谢主要依靠葡萄糖氧化的有氧代谢，所以充分的氧和能量供给十分重要，因而所有治疗均应围绕如何提高供能供氧，使神经细胞进行有效代谢开展[3]。脑卒中后及时给予患者氧治疗(不同压力及氧浓度)，使得血液中氧含量增加、氧分压增至正常值及以上，这在一定程度上可能会改善局部缺血缺氧组织的氧行为，支持细胞功能、改善代谢能力及器官功能缺损。临床上常用的供氧方法分为常压下供氧及高压下供氧两种，其中常压下供氧是患者在100 kPa大气压的环境中使用不同的方法(鼻导管、面罩、静脉给氧等)吸氧，而高压下吸氧则要求在超过100 kPa大气压的高压氧舱内吸纯氧或混合氧[4]。现通过总结近年来国内外各类氧治疗的相关文献，以阐述氧治疗的近期研究进展，为缺血性脑卒中的治疗提供新思路。

1 脑卒中后缺氧

血液通过两种方式携带氧，一种是与血红蛋白结合的“结合氧”，其含量为每100毫升血液含18.2 mL氧；另一种是“物理溶解氧”，常压下吸入空气时每100毫升血液中仅溶解0.3 mL氧，这一比例仅在所有血红蛋白携氧饱和后，气压升高时增加[5]。因此，常压情况下血液主要以结合氧的方式携带输送氧。一般情况下缺氧分为组织缺氧和血液缺氧(即低氧血症)，组织缺氧定义为血氧浓度和组织灌注量不足，而低氧血症是指吸入空气进入血液的过程中氧的浓度不足。目前临床上常通过脉搏血氧仪以无创的方式测量患者的血氧饱和度(oxygen saturation，SO2)，从而判断患者是否缺氧。正常成人的动脉血氧分压为11.0～14.4 kPa，SO2为0.95～0.98[6]。

脑卒中后缺氧的原因大致分为两类：①脑卒中相关并发症，如过度通气、肺部感染、肺栓塞等。既往有心肺疾病的脑卒中患者更易发生缺氧，可给予此类患者氧治疗。②脑卒中本身病变所致，如中枢性呼吸调节障碍、睡眠-呼吸暂停及患侧呼吸肌瘫痪[7]。出现中枢性呼吸功能障碍者一般病情较为严重，预后差，缺氧表现明显，需采用气管插管、呼吸机辅助呼吸等方式补充氧气治疗。研究发现，轻型脑卒中发生后，患者可能会出现轻微缺氧的情况，且夜间较白天更易发生[8]。

Sulter等[8]用指脉氧持续监测49例发病24 h内的急性缺血性脑卒中患者48 h，当患者SO2<0.96超过5 min时予以吸氧，结果发现有30例患者需要吸氧，其中28例吸氧5 L/min后SO2恢复正常，2例则需更高的吸氧浓度才能恢复到正常水平。在此基础上，Roffe 等[7]持续监测了100例急性缺血性脑卒中患者(排除必须吸氧的指征)的SO2水平，并与健康社区居民进行对比，发现脑卒中组白天醒时和夜间SO2均较健康对照组低0.01，组内夜间较白天低0.01[白天：(0.945±0.017)比(0.958±0.017)；夜间：(0.935±0.019)比(0.943±0.019)]。

2 常规低流量吸氧治疗

常规低流量吸氧治疗是指在常压状态下，即1个绝对大气压(atmospheres absolute，ATA)(1 ATA=100 kPa)下，通过鼻导管或面罩给氧，给氧流量一般为2～3 L/min，不超过5 L/min，根据吸入氧浓度(%)=21+4×氧流量计算，吸入的氧浓度多为29%～41%。《中国急性缺血性脑卒中诊治指南2010》[9]指出：①合并低氧血症者(血SO2<0.92或血气分析提示缺氧)应予以吸氧治疗，气道功能严重障碍者应予以气道支持(气管插管或切开)及辅助呼吸治疗。②无低氧血症者不需常规吸氧治疗。随后《中国急性缺血性脑卒中诊治指南》2014版[10]及2018版[11]均提出，脑卒中患者仅在必要时吸氧，维持SO2>0.94。2012年英国皇家医师学会指南[12]建议，当脑卒中患者SO2<0.95时应予以低流量吸氧治疗(非禁忌证时)，当SO2>0.95时则不推荐。2013年美国心脏协会/美国脑卒中协会指南[13]建议，在院前急救时予以疑似脑卒中及脑卒中患者补充氧气治疗，保持SO2在0.94之上，并持续监测SO2以防低氧。

Rønning和Guldvog[14]的随机对照研究将550例发病24 h内的急性脑卒中患者随机分为氧治疗组(鼻导管吸氧3 L/min×24 h)和空气对照组，比较1年后两组患者的生存率、神经功能缺损评分及 7个月后Barthel指数。结果显示，无差别予以脑卒中患者低流量吸氧并不能提高患者的生存率，亚组分析提示：轻-中度脑卒中(神经功能缺损评分≥40分)氧治疗组较空气对照组预后差，无缺氧表现的重度脑卒中(神经功能缺损评分<40分)氧治疗组较空气对照组预后稍好，但差异无统计学意义(P>0.05)。分析其原因可能为轻-中度脑卒中患者予以氧治疗后因早期限制了患者的活动，增加了卧床时间，从而增加了感染风险，导致预后较差。Ali等[15]采用问卷调查的方式进行研究发现，氧治疗组和对照组在脑卒中后6个月时的预后比较差异无统计学意义，在纠正年龄、性别等基线不平衡后，氧治疗组较对照组神经功能缺损轻度改善。但此研究并未排除脑卒中6个月时患者个体康复锻炼因素对整体预后的影响，且问卷调查形式对研究结果的影响也未可知。一项多中心、单盲随机对照研究共纳入8 003例急性缺血性脑卒中患者，并随机分为持续吸氧组(72 h)、夜间吸氧组(21：00～7：00，连续3晚)及对照组(仅必要时吸氧)。与对照组相比，连续吸氧组和夜间吸氧组虽然患者SO2提高，但3个月死亡率和致残率并未降低，连续吸氧与夜间吸氧并未改善3个月预后[16]。研究表明，予以无缺氧指征的急性缺血性脑卒中患者预防性低流量吸氧治疗，虽然1周时美国国立卫生研究院卒中量表评分轻度改善，但3个和6个月的死亡率和致残率并未降低[16]。

基于上述国内外指南及3个较大样本量的随机对照研究可知，急性缺血性脑卒中患者的SO2应维持>0.94，并不建议予以无缺氧指征的脑卒中患者预防性常规低流量吸氧治疗，尤其是轻型脑卒中患者。

3 常压高氧治疗

常压高氧(normobaric oxygen，常压高氧)疗法是指在1个ATA及特殊装置的辅助下使吸入氧的浓度大于41%，最高可达100%。常压高氧可以增加血液中的物理溶解氧，依据Bunsen溶解度系数，常压高氧可将主动脉的动脉氧分压从84.1 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)增加到345 mmHg。以45 L/min的速度吸入100%氧气可以将100 mL血液中的物理溶解氧从0.3 mL提高至2 mL[17]。Weaver和Liu[18]认为，在快速透过血脑屏障发挥神经保护作用方面，常压高氧优于其他药物。过高或过低的组织氧水平均可能会增加活性氧类的生成及氧化应激，但短期常压高氧并不增加活性氧类和氧化应激的产生，其受益远大于风险。Liang等[19]认为，常压高氧可以通过联合其他药物(米诺环素、依达拉奉、褪黑激素、西洛他唑、酒精、半氟化烷烃含乳液等)协作提高神经保护作用，但并未提供具体的实验证据。

Yuan等[20]将大鼠大脑中动脉闭塞(middle cerebral artery occlusion，MCAO)90 min，再灌注22.5 h后制作成标本，缺血30 min后即开始常压高氧治疗，3组分别持续2、4、8 h，最终比较标本的梗死灶面积、氧化应激及细胞凋亡情况。结果显示，治疗周期为8 h的常压高氧疗法呈现出最佳的神经保护作用，表现为梗死灶面积缩小、氧化应激降低(8-羟基脱氧鸟苷、还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶及催化亚基GP91PHOX的产生减少)，细胞凋亡减少(皮质缺血半暗带区DNA片段产生减少、胱天蛋白酶3活性降低)。以上研究表明，8 h 常压高氧疗法的疗效较短期明显，其可为脑卒中后血管快速开通的围手术期神经保护治疗提供新的思路和方法。

一项Meta分析纳入了4项常压高氧疗法治疗脑卒中的小样本临床随机对照研究，常压高氧组吸入100%氧气8～12 h，分别观察4、12、24 h和1周、3个月或6个月时的美国国立卫生研究院卒中量表评分、改良Rankin量表评分、Barthel指数及弥散加权成像梗死灶体积与再灌注率。结果发现，除来自印度的随机对照研究常压高氧组的24 h、1周及3个月的美国国立卫生研究院卒中量表评分、改良Rankin量表评分未见改善，其余随机对照研究中的常压高氧组均较对照组在再灌注率方面有显著改善，进一步证实了常压高氧在脑卒中急性期治疗中的作用[21]。

以上研究表明，常压高氧在脑卒中后的早期、长期应用疗效明显，但其确切的治疗时间窗和治疗周期仍需要精心设计以及多中心、大样本随机对照研究证实。

4 高压氧治疗

高压氧疗法是指在>1个ATA下吸入100%氧的治疗方式，须在高压氧舱中进行。相较急性缺血性脑卒中，高压氧更适用于急性脑外伤。在一项比较常压高氧(1个 ATA)和高压氧(2.5个 ATA)氧弥散效果的离体动物实验中，用氧糖分离的离体大鼠脑组织模拟人体缺血脑组织，经处理后分别予以常压高氧或高压氧治疗3 h，比较两组脑组织切片中乳酸脱氢酶(代表脑损伤)的水平发现，高压氧较常压高氧可明显减少模型大鼠的细胞损伤[22]。该研究表明，要积极发挥脑组织氧化的作用可能需要高于1 ATA的氧分压。结合既往研究，高压氧治疗疾病的基本原理如下：①提高血氧张力，增加血氧含量。高压条件下，物理溶解氧是常压下的17～20倍，这部分溶解氧即可满足机体的代谢需要。②提高组织的氧储量。正常情况下，每千克体重需氧75 mL/min，70 kg的成人最大储氧量为1 770 mL，如在300 kPa的氧分压下，溶解氧量增加21倍，储氧量可达53 mL/kg，增加了3倍。③提高血氧弥散率、增加组织内氧的有效弥散距离。高压氧下肺泡氧分压明显增高，与血氧张力间的压力梯度增大，故氧从肺泡弥散入血的速率及量也相应增加[23-28]。

Badr等[29]给予麻醉大鼠2 h MCAO后血管再通，于不同时间点开展3个ATA的高压氧治疗1 h，再通24 h后取大鼠脑组织标本计算梗死灶体积。结果发现，与未处置组相比，高压氧治疗组梗死灶体积的百分比(梗死灶体积/总体积)在第3、6小时减小，在第12、23小时增大。Lou等[30]在不同时间点(造模后3、6、12 h)给予短暂或永久MCAO大鼠高压氧治疗(3个ATA，60 min)，比较24 h及7 d梗死灶的体积和神经功能缺损情况。结果显示，在缺血6 h内予以短暂性MCAO模型高压氧治疗有神经保护作用，12 h后可加重组织学和临床缺血性损伤；而在永久性MCAO模型中，无论何时给予高压氧治疗，均未减少组织损伤。在一项动物研究中，通过MCAO造模(自体血凝块阻塞，闭塞45 min后予以重组组织型纤溶酶原激活剂)，将大鼠分别放置在高压氧舱内(2.2个ATA 高压氧，90 min)和空气中，24 h后比较梗死灶的体积，与空气组相比，高压氧组脑组织损伤减轻，皮质脑损伤减少，脑肿胀减轻，重组组织型纤溶酶原激活剂的溶栓效率提高，但纹状体区损伤体积无明显变化[31]。

上述研究表明，血管再通、缺血再灌注后越早期应用高压氧，受益越大，超出一定时间窗后应用反而会有负面影响，≥12 h即可能出现损伤；且高压氧在一定程度上可以提高溶栓效率。

一项Meta分析显示，与对照组比，高压氧组患者出院时的改良Rankin量表评分明显改善，但终末死亡率和良好预后率比较差异无统计学意义[22]。目前，高压氧在患者选择、最佳压力、治疗时间及氧治疗频次方面尚待进一步研究。虽然早在2013年美国食品药品管理局就将动脉闭塞纳入了高压氧治疗的适应证之一，但《中国急性缺血性脑卒中诊治指南》2010版[9]、2014版[10]和2018版[11]因高压氧的疗效和安全性仍需开展高质量的随机对照研究进一步证实，因此并未予以推荐。

5 不良反应

氧治疗虽然存在益处，但也不能忽视其不良反应：高浓度氧气可导致血管收缩，氧毒性也可能会加重肺部损伤；当过高浓度的氧气聚集于血液和组织时，可形成各种类型的氧自由基，导致血浆原有的清除水平下降，加速细胞凋亡及组织损伤进展；鼻导管污染可引起继发性呼吸道感染。此外，吸氧阻止早期活动而增加了卧床感染的风险[31]。

6 小 结

急性缺血性脑卒中患者的SO2应维持在0.94以上，不建议予以无缺氧指征的脑卒中患者预防性常规低流量吸氧或仅夜间吸氧治疗；基于目前的动物实验、临床试验证据，常压高氧和高压氧均适用于脑卒中后早期及短期应用；常压高氧及高压氧联合其他药物，特别是联合内源性组织型凝血酶原激活剂可以提高静脉溶栓效率、促进脑血流循环，提高缺血组织的氧弥散。由于各种原因导致同类临床及动物实验的可对比性较差，且缺乏大样本多中心临床应用证据，具体治疗时间窗及治疗周期尚不明确，所以高氧治疗在缺血性脑卒中急性期治疗仍需进一步研究。