利妥昔单抗致间质性肺炎1例

晏远智，马开利

(1.昆明医科大学第一附属医院药剂科，昆明 650031；2.中国医学科学院医学生物学研究所药物安全性评价研究中心，昆明 650000)

1 病例介绍

患者，男，54岁，2016年5月因“不明原因头痛、头晕伴阵发性呕吐半个月余”就诊，行颅脑磁共振(MRI)检查提示：右侧小脑半球及蚓部区域占位病变，伴周围实质性水肿，考虑颅内原发肿瘤，行占位切除伴去骨瓣减压术。手术后病理检查提示：弥漫大B细胞淋巴瘤，骨髓未见明确淋巴瘤细胞浸润，全身CT平扫无明显肿大淋巴结。诊断：原发性中枢神经系统淋巴瘤。患者于2016年6月10日开始以大剂量甲氨蝶呤+地塞米松方案联合化疗6个周期，后予以全脑三维适形放疗，治疗后行颅脑MRI检查，评估结果为完全缓解。患者2017年1月—2018年1月在当地医院复查，病情稳定。2018年3月因“头痛伴视物模糊”再度入院，复查颅脑MRI，提示原位复发。2018年3月21起以利妥昔单抗+替莫唑胺方案联合化疗2个周期，28 d为1个疗程。具体用药方案为：利妥昔单抗(上海罗氏制药有限公司，批号：SH0130) 600 mg，静脉滴注，第 1天，替莫唑胺 300 mg，po，qd，第1～5天。2个疗程后复查颅脑MRI，达到完全缓解。

2018年5月26日开始患者出现间断性发热，约38.5 ℃。偶有胸闷气促，未见恶心呕吐、咳嗽咯痰。听诊双肺呼吸音清，未闻及明显干湿啰音；血常规检查提示白细胞7.46×109·L-1，红细胞 4.06×1012·L-1，中性粒细胞68.8%；辅助检查：降钙素原0.48 ng·mL-1，超敏 C-反应蛋白 0.88 mg· L-1；动脉血气：pH值7.42，血氧分压(PaO2)8.11 kPa，二氧化碳分压(PaCO2)3.99 kPa，血氧饱和度82%。经验性给予头孢哌酮钠舒巴坦钠(2：1)3 g+0.9%氯化钠注射液 100 mL，静脉滴注，q12h，抗细菌感染及其他支持治疗，并留取痰液及血样做病原微生物检测，治疗后患者仍然高热，且气促呈进行性加重。2018年9月9日复查胸部CT，提示双肺纹理征网格状，紊乱不清，双侧肺门无淋巴结肿大及阴影形成，结合患者细菌、真菌、病毒等相关病原学检查均无阳性发现，考虑为间质性肺部炎性病变。立即调整治疗方案，采用大剂量糖皮质激素(注射用甲泼尼龙琥珀酸钠320 mg，静脉滴注，qd)冲击治疗3 d，随后40 mg，静脉滴注，qd，维持治疗，6 d后临床症状明显改善，10 d后复查CT，显示病灶较前明显吸收，肺功能指标改善，患者急性症状得到控制，而后改用口服类固醇激素序贯治疗，4周后停药。

患者化疗前胸部CT片未见异常，无药物、食物过敏史或可能导致间质性肺炎的环境接触史，且病原微生物检测结果均为阴性。经查阅患者所用药物的美国食品药品管理局(FDA)说明书和相关文献，除利妥昔单抗之外，未发现所用替莫唑胺、甲泼尼龙琥珀酸钠、头孢哌酮钠舒巴坦钠和其他支持治疗药物有间质性肺炎的不良反应的报道，采用WHO- UMC推荐的“药品-事件关联性评价方法”[1-2]，按照其中因果关系评价准则：①用药与不良反应出现的时间顺序是否合理；②以往是否有该药不良反应的报道；③发生不良反应后撤药的结果；④不良反应症状消除后再次用药出现的情况；⑤有无其他原因或混杂因素进行分析，并结合利妥昔单抗可致药物性间质性肺炎的不良反应和患者使用利妥昔单抗与出现肺损伤的时间存在关联性，结论为“很可能”，因而临床最终诊断为：药物性肺损伤。

2 讨论

间质性肺疾病( interstitial lung disease，ILD)是由程度不同的炎症与纤维化导致肺实质受损的一组非肿瘤性疾病，可累及肺间质、 肺泡腔、周围气道和血管等部位。间质性肺炎是ILD最常见的一种表现形式，其以弥漫性肺实质、肺泡炎和间质纤维化为基本的病理改变，早期症状通常不明显，随着病程发展可表现为活动性呼吸困难、气短、气促、胸闷等；胸部CT检查表现为双肺磨玻璃影、网格状、蜂窝状、斑片状影；肺功能检查可出现限制性通气障碍、弥散功能降低及低氧血症[3-5]。病毒感染是其最常见的病因，少数可由药物引起[6]，如博莱霉素、环磷酰胺、利妥昔单抗、他克莫司等[7-8]。

利妥昔单抗是第一个针对B细胞淋巴瘤表面CD20抗原研制的人鼠嵌合性单克隆抗体，其不良反应大多轻到中度，最常见的是输液反应，包括发热、寒战等，严重呼吸道不良事件少见。利妥昔单抗相关的间质性肺炎的发病率在上市最初的报道中非常低，为0.01%～0.03%[9]，然而，在上市几年后的报道中呈现出较高的发病率，为3.7%～10.0%[9-10]，其诱导间质性肺炎的发病机制尚不清楚，推测可能与细胞毒性T淋巴细胞的激活、细胞因子的释放和补体的活化有关[11]，此外，利妥昔单抗半衰期较长，其对B淋巴瘤细胞的持续杀伤作用对正常的体液免疫也有一定的抑制和损伤作用，可通过干扰淋巴细胞之间的串扰，使细胞毒性T淋巴细胞失衡，也可能导致间质性肺炎的发生[12]。

根据相关文献报道，对于利妥昔单抗引起的间质性肺炎，建议给予大剂量糖皮质激素冲击治疗，但是对于其使用剂量及疗程尚无统一的标准。在本例中，先使用大剂量糖皮质激素冲击治疗3 d，后逐渐减量并维持治疗，同时预防性应用抗感染药物，患者预后良好，此外亦有大剂量糖皮质激素联合免疫抑制药治疗间质性肺炎的报道。

综上所述，利妥昔单抗相关的间质性肺炎是一种由利妥昔单抗引起的罕见但有可能致命的肺毒性疾病，患者在发病初期通常表现为上呼吸道感染样症状，如咽痛、咳嗽、发热、寒战等，其临床症状的特异性差，诊治困难大，对此医生必须保持高度警惕，在使用利妥昔单抗前后及期间需密切监测患者肺功能的变化，对于使用利妥昔单抗后出现不明原因发热、胸闷气促、呼吸困难的患者，建议行常规胸部影像学检查，以便进行早期诊断，早期治疗以改善预后。此外，淋巴瘤患者长时间使用糖皮质激素，应警惕其不良反应的发生。