血管紧张素转化酶2受体及ACEI或ARB类药物与新型冠状病毒肺炎的相关性

翟利杰，王乔羽，赵志刚

(首都医科大学附属北京天坛医院药学部，北京 100070)

随着对新型冠状病毒(severe acute respiratory syndrome coronavirus 2， SARS-CoV-2)结构和感染机制的研究，发现血管紧张素转化酶2(angiotensin conver-ting enzyme 2，ACE2)可能是病毒在细胞上结合的位点，与引起严重急性呼吸综合征病毒(severe acute repiratory syndrome coronavirus，SARS-CoV)感染途径相同[1-3]。已有研究证实ACE2在病毒传播和感染中可能有重要的作用，同时，ACE2作为肾素-血管紧张素系统(rennin-angiotensin-system ，RAS)的重要组成部分，也引起广泛的讨论。由于血管紧张素转化酶抑制药(angiotension converting enzyme inhibitors，ACEI)或血管紧张素受体阻断药(angiotensin receptor blocker，ARB)类药物对ACE2可能存在影响，所以对患有新型冠状病毒肺炎(coronavirus disease 2019，COVID-19)高血压患者是否继续使用两种药物产生了争议。

1 ACE2 与SARS-CoV-2的相关性

1.1ACE2与SARS-CoV-2之间的关系 病毒一般通过某种受体进入细胞复制，进而引发细胞损伤[4]，SARS-CoV-2也不例外，其利用Spike蛋白附着于宿主细胞[2]。其与SARS-CoV共有79.5%的序列识别率[5]，因此，也表明SARS-CoV-2可能与SARS-CoV一样通过ACE2进入细胞[1-3]。对分离出的病毒，使用人体HeLa细胞进行病毒感染性研究，证明SARS-CoV-2必须使用ACE2受体进入细胞(但却无法使用小鼠的ACE2受体进入细胞)，这显示ACE2可能是SARS-CoV-2的受体[6]。

SARS-CoV-2的传播速度很快，可能与ACE2和SARS-CoV-2之间的相互作用密不可分。SARS-CoV-2相比于SARS-CoV，两者主要差异在于N-末端结构域的3次短插入和受体结合序列的五分之四关键残基不同，而可能由于这种差异，导致SARS-CoV-2与ACE2的相互作用高于SARS-CoV[6]。通过使用冷冻电镜技术对比SARS-CoV和SARS-CoV-2之间的差距，证实SARS-CoV-2残基的变化，不仅没有降低SARS-CoV-2与ACE2受体之间的亲和力，反而大大增加二者之间的亲和程度[7]。

根据上述研究进行推测，ACE2有可能是SARS-CoV-2进入细胞的关键所在，其传染能力或与ACE2相关，而两者的结合能力可能优于SARS-CoV。

1.2ACE和ACE2与肺损伤之间的关系 RAS系统是体内最广的内分泌调节系统[8]，RAS系统的异常激活会引发心血管及肾脏疾病。ACE可以将血管紧张素Ⅰ(angiotensin Ⅰ，Ang Ⅰ)转换为血管紧张素Ⅱ(angiotensin Ⅱ，Ang Ⅱ)，Ang Ⅱ是血管紧张素中最具活性的一种，其主要通过Ang Ⅱ 1型受体(AngⅡ type 1 receptor，AT1)发挥生物学功能[9]。ACE2可将Ang Ⅱ降解为七肽血管紧张素1-7(angiotensin 1-7，Ang 1-7)，由于Ang Ⅱ是RAS中具有收缩血管的生物活性物质，所以Ang Ⅱ下降是对RAS系统进行负调节[8]。

ACE2在肺、肾、心、胰岛等组织分布丰富，在肺中ACE2分布在肺泡上皮细胞[10]。在肺损伤中，ACE促进Ang Ⅱ生成，Ang Ⅱ上升加强炎症反应，使得肺部损伤更加严重[8，11-12]。ACE2水解Ang Ⅱ产生Ang 1-7后，Ang 1-7具有舒张血管、抗炎、抗凝、抗纤维化的作用[8]，可以对Ang Ⅱ引起的肺损伤具有保护作用[11-12]，并且提示Ang 1-7有助于调节ACE和ACE2的平衡关系[13-15]。

由于COVID-19跟SARS有很大相似性，所以与SARS有关ACE2研究可作为借鉴。在SARS研究中，ACE2是肺水肿和急性肺衰竭严重程度的关键负性调节因子，SARS-CoV的Spike蛋白与ACE2结合导致ACE2数量下降，加重肺病变的严重程度[16]。根据2005年发表的一篇文献报道显示[17]，在深圳感染的12例患者中，Ang Ⅱ含量明显高于正常人，而且Ang Ⅱ含量与肺损伤程度呈正相关，因此印证与SARS之间可能的相关性，同时也显示平衡ACE和ACE2的关系可能有助于缓解肺损伤。

2 ACEI或ARB类药物与ACE2、肺损伤的相关性

ACEI和ARB类药物是最常用的用于高血压治疗的药物之一[18-19]。在心血管系统、内分泌系统、脑血管系统及血液系统等方面，ACEI或ARB类药物都具有广泛的药理作用[19]。ACEI类药物通过抑制ACE的活性，阻碍AngⅠ转换为Ang Ⅱ，使血浆内Ang Ⅱ水平降低，从而影响RAS系统的活性[20]；ARB类药物可选择性阻断AT1受体，减少Ang Ⅱ对于血管收缩的影响，进而阻断异常激活的RAS系统[21]。

2.1ACEI或ARB类药物与ACE2的关系 目前有关ACEI和ARB类药物调控ACE2的研究，大多数都集中在肾和心脏的部位，只有少量对于肺部的研究。在肾和心脏使用ACEI或ARB类药物和在肺中使用ACEI或ARB类药物，对于ACE2的调控效果是否相同，还有待临床试验进一步确定，故仅作为参考。

2.1.1ACEI或ARB类药物与在肺部ACE2的相关性研究 2009年孙晓方等[22]进行一项关于卡托普利与内毒素诱导肺损伤的相关性的实验，首先对大鼠使用卡托普利30 min，之后再使用内毒素诱导肺损伤，最后将肺组织取出进行切片染色，结果表明肺部ACE水平下降，ACE2水平上升，实验的另一部分是对肺内皮细胞在体外的研究，显示卡托普利既可以抑制内毒素引发的炎症细胞因子分泌，又可以调节ACE和ACE2的表达水平，由此推断ACEI类药可能使肺组织的ACE2表达提高。

LI等[23]在慢性心力衰竭大鼠中使用ARB类药物(奥美沙坦)的实验结果显示，奥美沙坦可以降低血清中Ang Ⅱ的水平，并且改善肺结构重铸和肺部炎症反应。依据以上实验，推测AngⅡ下降可能机制是：奥美沙坦通过激活ACE2，从而降解Ang Ⅱ变为Ang 1-7。由此推出ARB类药物可能使ACE2表达提高。

2.1.2ACEI或ARB类药物与在肾脏和心脏ACE2的相关性研究 一项体外实验表明，使用ARB类药物(氯沙坦)，阻断肾细胞中Ang Ⅱ与AT1受体的相互作用，进而阻断前两者结合引起的ACE上升和ACE2下降[24]。另一项动物实验分别给予大鼠ACEI类药物(赖诺普利)和ARB类药物(氯沙坦)后，ACEI组和ARB组大鼠心脏的ACE2 mRNA分别增高4.7和2.8倍。综合以上两项研究说明ACEI类药物和ARB类药物可以引起肾和心脏的ACE2上升[25]。

综上所述，使用ACEI或ARB类药物对于ACE2可能产生上调的作用，增加传染风险，同时可能由于平衡ACE和ACE2的比例，减少肺部损伤。因此，ACEI或ARB类药物可能对于ACE2有一定影响，故使用ACEI或者ARB类药物对于新型冠状病毒肺炎可能是一把“双刃剑”。

2.2ACEI和ARB类药物与人体肺损伤的关系 药物的作用机制是复杂的，体外实验和动物实验具有一定限制性，只有人体试验和临床研究相对准确，但是目前两种药物在新型冠状病毒肺炎中研究尚属空白。回顾之前的病例研究，ACEI和ARB类药物对肺损伤存在影响，或可作为治疗新型冠状病毒肺炎的参考。

在美国德克萨斯州进行的关于ACEI类或他汀类药物对肺炎死亡率和插管率的研究[26]，结果表明：整个住院期间持续使用ACEI类[OR=0.25；95%CI(0.09，0.64)]和他汀类药物[OR=0.26；95%CI(0.08，0.81)]，可降低死亡率和插管率，说明使用ACEI类和他汀类药物对病毒性肺炎产生有益作用，但由于本组中的病毒性肺炎与引起本次新型冠状病毒肺炎的病毒不同，故此结论仅作为参考。

此外，另有两项研究分别显示，急性呼吸窘迫综合征患者使用ACEI或ARB类的药物可以降低死亡率[27]，可以显著降低普通患者肺部并发症和感染的发生率[28][HR=0.886，95%CI(0.859，0.886)]，由此可见使用ACEI或ARB类药物可能有利于降低肺部损伤。

3 感染新型冠状病毒肺炎高血压患者使用ACEI/ARB药物的策略或建议

3.1建议 目前关于新型冠状病毒肺炎患者是否停用ACEI或ARB类药物存在争论。建议停用ACEI或ARB类药物的理由如下：①ACEI或ARB类药对ACE2有着一定的影响，而ACE2对于肺部损伤和SARS-CoV-2感染存在紧密的联系。ACEI或ARB类药物会反射性引起ACE2增加，导致SARS-CoV-2加速侵入细胞和传播。②根据高血压指南的用药推荐，一线高血压用药有5种，完全可以找到ACEI或ARB类药物的替代用药。③刘力生等[29]于2020年2月5日给出一份新型冠状病毒肺炎患者高血压患者用药建议表示，对于轻型普通新型冠状病毒肺炎合并高血压患者，考虑停用ACEI和ARB类药物，而对于重症新型冠状病毒肺炎合并高血压患者，应立即停用 ACEI 和ARB类药物。建议继续使用ACEI或ARB类药物的理由如下：①ACEI或ARB类药物可以促进ACE2的生成和抑制Ang Ⅱ的产生，ACE2的上升和Ang Ⅱ的下降有助于减少炎症因子，有效保护肺部组织；②2020年有两篇最新报道，将ACEI或ARB类药物作为可能推荐药物[16，30]。

上述两种观点都各有一定道理，两者都认为ACEI或ARB类药物会对新型冠状病毒肺炎产生一定的影响。第一种观点是ACEI或ARB类药物针对SARS-CoV-2进入细胞而言，而第二种观点是针对避免肺损伤而言，而后者的机制比较复杂，并可能存在其他调控途径，例如在另一项动物研究中，DENG等[31]研究发现，使用氯沙坦可以减少氧化低密度脂蛋白受体-1，进而减轻急性肺损伤的炎症反应，虽然机制不同，但确实减轻肺损伤；ACEI或ARB类药物对ACE2可能存在调节的功能，因为最有效的证据应该是人体研究，而目前多以动物实验为主，所以关于当前能够提供的证据，其有效性及安全性还需要临床研究予以验证。根据现阶段的研究表明，使用ACEI或ARB类药物促使病情恶化的风险和促使病情好转的机会并存。

3.2新型冠状病毒肺炎患者高血压可能的用药策略 ACEI和ARB类药物是治疗高血压的一线用药，已经被临床广泛证实可以使高血压患者获益，在目前没有足够证据的情况下，可以继续依据高血压指南给予的推荐用药，所以使用药物时也不要过于担心。

鉴于使用ACEI或ARB类药物使病情好转机会和病情加重的风险并存，建议新型冠状病毒肺炎患者之前已经服用ACEI或ARB类药物降压，则可暂时不换药，但务必加强药物使用中监测和评估，根据病情调整治疗方案；对于肺炎期间需要新增加降压药物的患者，则需要谨慎选用ACEI或ARB类药物。

4 结束语

本文结合目前国内外基础研究数据和临床研究数据，进行分析与探讨，给出选择ACEI或ARB类药物治疗高血压患者的策略与建议，希望能对有关科研工作者和医务人员提供帮助。但目前没有ACEI或ARB类药物和新型冠状病毒肺炎相关性的临床研究，面对亟待解决的用药难题，期望在今后的临床试验中，对这些药物的使用效果进行更细致更深入地研究，明确ACEI或ARB类药物与新型冠状病毒肺炎治疗获益的相关性。