彭清华教授采用青光安II号方治疗青光眼中晚期视神经损害

李银鑫，欧 晨，周亚莎，时 健，王亚鹏，彭清华*，陈向东

(1.湖南中医药大学，湖南 长沙 410208；2.湖南中医药大学第一附属医院，湖南 长沙 410007)

青光眼(glaucoma)是一组以视网膜神经节细胞(retinal ganglion cells，RGCs)及其轴突渐进变性，进而导致特征性视神经损害和视功能损害的视神经病变[1]。目前流行病学调查显示，青光眼发病居全球不可逆性致盲眼病的第1位[2]，一直是眼科的研究重点、热点及难点。此病具有视神经损害的病理特征，其原因是很多病理因素导致视网膜神经节细胞的损伤、变性、凋亡。目前，降低或阻断视网膜神经节细胞凋亡、提高视网膜神经节细胞存活率已成为青光眼治疗研究的主流方向[3]。但现有的青光眼视神经保护手段尚不令人满意，各类西药均有一定的局限性，疗效亦不令人满意。有各种天然药物资源的中医药在青光眼治疗上具独特优势和广阔的应用前景。

越来越多的研究显示，中药能起到很好的视神经保护作用，甚至可能挽救部分濒临死亡的视神经细胞，从而扩大视野，提高患者的视觉功能[4]。中医药在抗青光眼视神经损害方面正发挥着越来越重要的作用。目前正在研究的抗青光眼视神经损害的单味中药主要有枸杞、葛根、川芎、灯盏花、黄芪、银杏叶、刺蒺藜等。中药复方有丹栀逍遥散、当归补血煎、明目汤、补阳还五汤、益阴明目合剂、通窍明目方、青光安颗粒及青光安Ⅱ号方等。

1 青光眼发病机制

青光眼相当于中医的五风内障。急性闭角型青光眼发作期类似于绿风内障；原发性开角型青光眼以及急性闭角性青光眼临床前期可归入中医青风内障；《审视瑶函·卷之五·内障》有言：“青风内障肝胆病，精液亏兮气不正。视物昏冥浓雾密，头旋风痰火气伤。”绝对期青光眼类似于黄风内障；慢性闭角性青光眼类似于黑风内障；继发性青光眼类似于乌风内障。关于青光眼的形成，历来中医认为责之于肝胆情志，如情志抑郁、气机郁结，肝胆火炽、神水积滞。《秘传眼科龙木论卷一·五风变内障》言：“此眼初患之时，亦是脏腑虚劳，肝风为本。”

青光眼患者中晚期眼睛出现慢性高眼压及视神经损害，中医认为久病耗伤正气，患者有正气已亏之本；又本病在老年人中多发，结合年老体弱之人肝肾精血亏虚之象，精血不足致使目窍失养。人之五官能为用皆因升降出入之通利，目为肝窍，目内房水流通之道亦为窍道之一。《黄帝内经》言：“肝受血而能视。”目之所以能视，得益于肝气的疏泄和肝血的充盈畅达，所以肝的功能可以反映于目。肾藏精，精生髓，髓通脑，脑连目系。精是人体机能正常活动的物质基础与保障。肾精充沛，则髓海丰满，思维敏捷，目光炯炯有神，《审视瑶函》言：“真精者，乃先后二天元气所化之精汁，先起于肾，次施于胆，而后及乎瞳神也，凡此数者，一有所损，目病生矣。”“气”是人体生命活动赖以生存的基本物质，气虚则会出现清阳不升、清窍失养，出现目昏耳鸣等不适；气虚则无力以帅血行，血行不畅易致血瘀。血液是生命活动基本物质之一，主要起滋润濡养作用。气为血之帅，气虚可与血瘀同时长期存在或互为因果，甚至导致恶性循环。肝肾亏虚则无精血濡养目窍，气阴亏损则无气力运行水液，畅通目窍道，出现视物不清。故青光眼中晚期病机多归纳为“肝肾亏虚”。

2 彭清华教授治疗青光眼经验

彭清华教授是湖南中医药大学二级教授，长期研究中医药防治白内障、青光眼、眼表等疾病。彭教授总结多年临床经验，总结并提出了“活血利水法”[5-6]。活血利水法是使用活血药和利水渗湿药组成的中药方剂治疗血水互结或血瘀水停病证的治疗方法。水与血均来源于饮食物的水谷精微：后天脾胃受盛水谷，化生为水谷精微，遍布周身，此之谓“津血同源”，即在生理上水血同源。《灵枢·营卫生会》曰：“夺血者无汗，夺汗者无血。”可见机体内血与水同起共落，相互依存，即在病理上水血互累。由于水和血在生理上、病理上有密切关系，故治疗上强调“凡调血，必先调水”，即运用活血利水法水血同治。现将其具体运用，举例如下。

2.1 青光眼颗粒剂——青光眼早中期用药

彭教授及其课题组在多年基础和临床研究中发现，“血瘀水停”为青光眼早中期病机之一，故在古方补阳还五汤的基础上加减研制了治疗青光眼早中期呈急慢性高眼压，尤其是青光眼手术后的纯中药制剂——青光安颗粒剂。课题组的多年实验研究表明[7-19]，具有益气活血利水的青光安颗粒能有效改善视网膜能量代谢，提高视网膜自由基清除能力，改善高眼压状态下的视网膜微循环，改善轴浆传输情况，加速急性高眼压状态下视网膜组织中NO及谷氨酸的清除，延缓视网膜神经节细胞的凋亡，提高视网膜组织中SOD、ATPase、SDH和GSH-Px的活性，降低MDA含量，对视神经轴突、视网膜神经节细胞、筛板组织结构有保护性作用；青光安颗粒含药血清能有效抑制人眼小梁细胞中Caspase-3、Caspase-8蛋白酶的激活与表达，从而抑制加压人小梁细胞的凋亡；给予青光眼滤过术后患者青光安颗粒能更明显地提高患眼BCVA，降低眼压，有效抑制滤过泡瘢痕化；青光安颗粒含药血清能增强青光眼滤过性手术后细胞模型的自噬表达；青光安颗粒剂及有效组分能使TGF-β/Smad信号通路的传导减弱；还可抑制胶原纤维、α-SMA、FSP-1、CTGF、TGF-β1及FN的表达，从而减少滤过道瘢痕组织的增生，抑制滤过道瘢痕形成。

2.2 青光安II号方——青光眼中晚期用药

彭清华教授从多年临床及研究中得到启示，认为青光眼患者中晚期肝肾亏虚与血瘀水停同存。青光眼中晚期患者以中老年人居多，《寿亲养老新书·饮食调节》有言：“高年之人，真气耗竭，五脏衰弱。”说明年老体弱之人多肝肾精血亏虚，肝肾精血亏虚则精血不能濡养目窍，致使目窍失养；青光眼中晚期患者眼部呈现慢性高眼压及视神经损害，中医认为久病耗伤正气，气虚则无法运行血液，再加上老年人机体肝肾亏虚，肝肾精血亏虚，则水血互累，血瘀水停，脉络瘀滞。青光眼晚期视神经病变基本病机为气阴亏虚，脉络瘀滞。彭教授及课题组根据青光眼视神经损伤的中医病理机制，对青光安颗粒剂的组方进行优化，研发了以滋补肝肾、益气活血为治法的青光安Ⅱ号方。青光安Ⅱ号方动物实验研究表明[20-23]，青光安Ⅱ号方能抑制 GSK-3βmRNA的表达，并增加β-catenin、PAX6、Ngn1、Ngn2 mRNA的表达，促进慢性高眼压大鼠的热休克蛋白 HSP27、HSP60、HSP70的表达，保护慢性高眼压大鼠的视网膜神经节细胞。青光安Ⅱ号方对大鼠急性高眼压后视神经也有保护作用。青光安Ⅱ号方含药血清能有效抑制视网膜神经节细胞的凋亡，提高视网膜神经节细胞的生存率；同时，青光安II号方含药血清能改善血液流变学、血栓素和前列环素等指标。体外细胞学实验表明，青光安II号方能够有效保护视网膜组织，维持其细胞的形态结构正常，减少视网膜神经节细胞的凋亡。临床研究证实青光安Ⅱ号方能提高抗青光眼术后患者的视功能。

3 病案举隅

患者李某，女，66岁，于3年前无明显诱因出现视物模糊、眼胀，未行特殊处理，4个月前出现右眼视物缺损，遂前往某人民医院就诊，诊断为“原发性开角型青光眼(双)”，建议患者行青光眼手术治疗，患者及家属拒绝，目前使用“毛果芸香碱滴眼液”“盐酸卡替洛尔滴眼液”滴眼。为寻求中药治疗来我院就诊。

2017年10月28日，首诊：双眼眼胀，自觉视物模糊，无头胀头痛。舌水润，苔薄白，舌边见齿痕。查体：视力：右1.0，左0.8；眼压：右19.2 mmHg，左16.8 mmHg；双眼结膜稍充血，角膜透明，前房浅，周边前房约1/3CT，虹膜膨隆，瞳孔约1.5 mm(点用匹罗卡品后)。眼底检查：右眼：视盘边界欠清，C/D=0.6，网膜平伏，黄斑光点可；左眼：视盘边界欠清，C/D=0.5，网膜平伏，黄斑反光可。中医诊断：黑风内障、水湿泛目证；西医诊断：慢性闭角型青光眼(双)。治法：疏肝明目，活血利水。处方：青光安颗粒剂加减：柴胡10 g，防风10 g，川芎10 g，赤芍15 g，当归10 g，茯苓15 g，决明子15 g，白术10 g，白芷10 g，车前子30 g，泽泻15 g，薄荷5 g，甘草6 g，共14剂。继续滴用1%匹罗卡品滴眼液。2017年12月2日，二诊：服前方自觉眼前视物明亮，尿量较前增多，夜尿多，舌色淡紫，苔薄白。查双眼眼底视盘边界可，网膜平伏。中医辨证：气阴亏虚、脉络瘀滞证。治法：滋补肝肾，行气活血。处方：柴胡10 g，川芎10 g，枸杞15 g，女贞子15 g，灯盏花3 g，牛膝10 g，黄芪15 g，当归10 g，决明子15 g，甘草6 g，共14剂。

按：唐容川《血证论》：“血积既久，其水乃成。血病不离乎水，水病不离乎血。”揭示了水血的病理关系，提倡水血同治。本病案中，初诊可见患者眼底视盘边缘不清，视物模糊，有水湿之证，故以治水湿为要，予活血利水之青光安颗粒剂加减；二诊见舌有淡紫之像，水血同治，当予行气活血之剂，兼运用滋补肝肾之剂顾护年老之人体质。

4 青光安II号方用药分析

青光安Ⅱ号方由枸杞、女贞子、灯盏花、川芎、牛膝、黄芪组成。以“滋补肝肾，益气活血”为基本治法，用于治疗气阴亏虚、脉络瘀滞的青光眼中晚期视神经损害。

4.1 全方特色

全方补益扶正与活血利水驱邪同存，补通兼施，使目窍通畅，气血调和。

4.1.1 以补为主，补有侧重 慢性高眼压引起视神经损害的基本病机为气阴亏虚、脉络瘀滞，其中尤以气阴亏虚为主，即肝肾不足、气阴亏虚为本，脉络瘀滞为标，多为虚证，临床治疗时，应以补为主。本方共六味药，重用枸杞、女贞子、牛膝，取其滋补肝肾、益精明目之功；另加黄芪补气健脾，生精养血。四药补益机体正气，扶正以驱邪外出，正合“正气存内，邪不可干”之意。故本方以补为主，侧重补肝肾之阴。

4.1.2 补中有通 中医认为，青光眼患者视神经受损的主要病机为目中玄府闭塞，脉络不通。气阴亏虚日久，气虚无法推动血液运行则可为瘀。全方在补益肝肾、益精养血明目的基础上，用牛膝及灯盏细辛活血，黄芪利水，川芎行气，水血同治，体现了彭清华教授的活血利水法，使气行则水血亦行，全方补而不滞。

4.2 中药配伍及单味药分析

4.2.1 中药配伍 青光安Ⅱ号方由黄芪、枸杞、灯盏花、牛膝、女贞子、川芎组成。本方重用女贞子、枸杞、牛膝，三味皆归肝肾经，为滋补肝肾之品，其中以枸杞、女贞子补肝肾明目，相须为君；牛膝补益肝肾、利尿通淋；黄芪补气健脾、生精养血，牛膝与黄芪为臣药，助君药之补益肝肾益精明目之功；四药补益机体正气使“正气存内，邪不可干”；灯盏花与川芎为佐药，灯盏花活血化瘀，川芎活血行气，水血同治，行气活血化瘀，使全方补而不滞。

4.2.2 单味药分析 君药。枸杞，甘平，归肝肾经。枸杞功善补肾益精、养肝明目。相关研究表明枸杞多糖能抑制Caspase-12酶的活性，稳定内质网，抑制神经细胞凋亡，能明显减少缺血再灌注损伤模型大鼠脑含水量，减轻脑水肿[24-25]。女贞子，甘苦凉，归肝肾经，功能为补益肝肾明目。现代研究发现，女贞子含有齐墩果醇酸、脂肪油、亚油酸、左旋甘露醇及葡萄糖等。齐墩果醇酸有强心利尿作用，能降低眼压。女贞子还能提高细胞的耐缺氧作用[26]。

臣药。牛膝，甘苦酸平，归肝肾经。牛膝具有补肝肾、活血化瘀、利尿通淋的功效，实验研究发现牛膝有改善神经损伤的作用[27]。黄芪，甘微温，归脾肺经。黄芪补气升阳，固表止汗，利水消肿，生津养血。相关研究显示，黄芪注射液能够上调大鼠视网膜组织NGF、TrKA的蛋白，对视神经牵拉伤大鼠的RGCs具有保护作用[28]。

佐药。灯盏花，灯盏花功能活血化瘀通络。实验研究发现，灯盏花的有效成分东莨菪内酯、野黄芩苷、咖啡酸等具有促进体外视网膜神经细胞存活的作用[29]。川芎，辛温，归肝胆心包经。川芎具有活血行气、祛风止痛的功效，其主要成分川芎嗪具有扩张血管、改善微循环、抑制血小板聚集等多种作用。实验研究发现，川芎嗪能通过抗氧化、抗凋亡和增加线粒体生物合成相关因子(PGC-1α，TFAM)的表达，保护缺氧缺糖损伤的神经元[30-31]。

诸药相合，共奏补气活血化瘀、益精明目的功效，可以有效改善局部微循环，保护视神经。

5 结语

彭清华教授总结多年治疗青光眼的临床经验，提出“活血利水法”，并指出“血瘀水停”为青光眼早中期病机之一，并运用“活血利水法”创立青光安颗粒。彭清华教授还指出青光眼患者中晚期肝肾亏虚与血瘀水停同存，青光眼晚期视神经病变基本病机为气阴亏虚、脉络瘀滞。彭教授根据青光眼视神经损伤的中医病理机制，对青光安颗粒剂的组方进行优化，研发了以滋补肝肾、益气活血为治法的青光安Ⅱ号方。青光安颗粒剂及青光安II号方在临床及实验中都体现了对视神经的保护作用。目前青光安颗粒剂相关研究相对完善，但青光安Ⅱ号方具体有效组分研究及有效组分筛选还需要进一步加强，还应开展治疗有效浓度的相关研究。