脓毒症心肌抑制的治疗进展

董成贞，苏美仙

(昆明医科大学第二附属医院急诊重症医学科，昆明 650101)

脓毒症可导致心肌抑制[1]，近年对其发病机制、诊断、治疗的研究取得了显著进展。Lou和Lin[2]研究表明，脓毒症心肌抑制(sepsis-induced myocardial dysfunction，SIMD)的发病机制涉及氧化应激损伤、心肌抑制因子产生、自主神经调节异常、线粒体功能障碍、内皮功能障碍、能量代谢异常等；临床主要表现为心肌收缩功能异常、心脏扩大、射血分数降低、心肌对容量负荷收缩反应差、收缩峰值压力/收缩末期容积比值下降等。多项研究证实，左心室射血分数(left ventricle ejection fraction，LVEF)与脓毒症心肌损伤程度呈正相关，因此，排除其他引起LVEF下降的疾病后，可将LVEF作为SIMD的关键诊断标准，即符合脓毒症诊断标准，且LVEF<50%，可诊断SIMD[3]。SIMD是脓毒症的常见并发症，病死率高达70%，非SIMD脓毒症患者的病死率仅为20%，且心功能抑制的严重程度和患者的病死率呈明显正相关，已成为重症监护病房继发性心脏疾病患者的主要死因[4]。了解SIMD的治疗和研究现状对挽救患者生命有重要临床意义。现就SIMD的治疗进展予以综述。

1 抗感染治疗

确诊脓毒症1 h内，应在控制感染源的同时立即行经验性广谱抗生素治疗，最大限度地抑制可能的病原菌，在不延迟抗生素治疗的前提下，同时行需氧与厌氧血培养，以进一步指导抗生素治疗[5]。近年来，多重耐药菌的出现对感染控制提出了新的考验。抗菌肽是一类两亲性阳离子多肽，几乎所有生物中均可发现，具有显著的结构和功能多样性，不仅有优越的抗菌谱，还可改善患者的固有免疫及获得性免疫，对脂多糖(lipopolysaccharide，LPS)、硫酸乙酰肝素、磷壁酸等具有中和作用。目前，重组人乳铁蛋白已运用于临床，为脓毒症抗感染的治疗提供了全新的思路[6]，但其结构复杂，相关毒理学研究尚不清楚[7]，仍需进一步研究。

2 液体复苏

液体复苏是治疗SIMD的必要措施。毛细血管渗透性增加和静脉系统扩张导致血管内有效循环血容量减少，心室前负荷降低。当心室前负荷较低时，舒张期的压力-容积曲线较平缓，液体复苏初始量对心功能改善的影响最大[8]。脓毒症与脓毒症休克治疗国际指南[5]推荐，应在液体复苏早期立即开始补液，起始3 h内输注至少0.03 L/(kg·h)的晶体液。过度补液与死亡风险增加有关，可通过被动抬腿试验、快速补液试验以及中心静脉压、尿量、血氧饱和度、乳酸水平等的综合动态指导补液。有研究表明，中心静脉压高于12 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)时，脓毒症患者的病死率增加；在氧供充足的情况下，维持中心静脉压低于8 mmHg有益于降低病死率[9]。最近研究发现，维生素C及维生素B1可改善血管通透性，提高乳酸清除率，联合液体复苏可能有更大获益[10]。

3 改善心肌功能治疗

3.1多巴酚丁胺 多巴酚丁胺是拟交感胺类正性肌力药，在增加心肌收缩力的同时，可改善后负荷和毛细血管楔压，显著降低血浆心肌肌钙蛋白I和心脏型脂肪酸结合蛋白水平，“拯救脓毒症运动”也推荐其作为改善心功能的首选药物[5]。多巴酚丁胺在提高心肌收缩力的同时，也增加了心脏氧耗，可引起心律失常，导致恶性心血管事件的发生风险增加[11]。Gelinas和Russell[12]研究表明，多巴酚丁胺尽管可以提高脓毒症患者的心率、LVEF、心指数，但并不能改善微循环、外周灌注及脓毒性休克患者的预后，甚至可能增加90 d死亡风险，作用具有一定的局限性，且缺乏充分的实验依据，尚需要进一步探讨。

3.2左西孟旦 左西孟旦是一种肌丝内Ca2+增敏剂，可增加“心肌肌钙蛋白C-Ca2+”复合物的构象稳定性，并通过开放ATP依赖性K+通道和抑制磷酸二酯酶扩张冠状动脉和全身血管，保护心肌细胞及其他细胞免受缺血再灌注损伤，进而对SIMD患者的心、肺、肾等脏器功能发挥一定的保护作用。与多巴酚丁胺不同，左西孟旦并不增加心脏的氧耗。此外，左西孟旦还有抗炎、增加一氧化氮合成、血管内皮细胞保护和抑制缺氧诱导因子-1α表达的作用，且无严重不良反应[13-14]。荟萃分析发现，左西孟旦并不能改善SIMD患者的器官功能障碍，对28 d生存率无明显影响[15-16]。目前，对于左西孟旦在SIMD治疗中的作用效益的研究结论尚不统一，故其使用及使用时机仍有待商榷。

3.3曲美他嗪 曲美他嗪可抑制心肌细胞β氧化途径的长链3-酮酰-辅酶A硫解酶，使葡萄糖成为心肌能量代谢供能的主要方式，通过改善缺血心肌细胞的能量供给以及抑制Na+,K+-ATP酶的活性，提高心肌细胞内ATP水平，常用于冠心病的治疗。Chen等[17]研究表明，曲美他嗪能显著缓解LPS引起的心脏功能受损，还可通过Sirt1/过氧化物酶体增殖物激活受体α信号通路抑制炎症反应，减少炎症损伤，抑制细胞凋亡，提高LPS诱导的SIMD小鼠的存活率。Tanoglu等[18]的研究证实，曲美他嗪可降低LPS诱导脓毒症大鼠模型的血清丙二醛水平，从而稳定细胞膜，提高组织抗氧化能力。临床上，曲美他嗪在SIMD治疗中的应用相对较少，其在脓毒症中的作用机制需要更多研究的阐明。

3.4法舒地尔 感染发生时，内毒素可通过RhoA激酶通路使心肌细胞受损。法舒地尔可抑制Rho激酶诱导的自噬发生，使胱天蛋白酶3的表达降低，Bcl-2/Bax比值增高，自噬的发生使细胞凋亡减弱；此外，法舒地尔可调节心肌细胞氧化应激，改善纤维状肌动蛋白的异常分布及肌动蛋白重塑，对心脏产生保护作用[19]。Preau等[20]对LPS诱导小鼠的研究证实，法舒地尔可抑制ROCK依赖的肌动蛋白的磷酸化，清除功能障碍线粒体，改善线粒体功能，维持纤维状肌动蛋白细胞骨架，激活自噬作用，为治疗SIMD提供了新的思路。

3.5艾司洛尔 由于脓毒症患者的交感神经过度激活，在足量补液条件下，心率仍持续升高，这被认为是脓毒症心肌功能障碍的早期表现。心动过速与SIMD患者病死率增加有关[21]。艾司洛尔是选择性β1肾上腺素受体阻滞剂，可减慢心率、改善心室充盈时间、增加冠状动脉灌注、提高心肌收缩力、降低耗氧量、减少去甲肾上腺素使用剂量，但对其他器官系统无有害影响。经艾司洛尔治疗后，SIMD患者心肌损伤标志物(肌钙蛋白、肌酸激酶)水平降低。此外，艾司洛尔还与炎症细胞因子减少有关，可能会降低SIMD患者的高凝状态，并减少其他炎症介质的释放[22]。武冬等[23]发现，艾司洛尔能抑制炎症信号通路核因子κB信使RNA、核因子κB蛋白的表达，进而提高心肌细胞线粒体膜电位，改善脓毒症大鼠的心功能。

3.6伊伐布雷定 伊伐布雷定可直接减慢心率，抑制窦房结起搏电流，但不影响心肌收缩力及心室极化，对控制心率具有明显作用，成为治疗脓毒症心动过速的较理想的选择。Miranda等[24]研究表明，伊伐布雷定可以保护内皮细胞，改善微循环，减少肾、肝和神经功能障碍。然而，一项关于脓毒性休克实验模型的研究表明，单独使用伊伐布雷定降低心率对心脏或血管功能没有益处[25]，故其作用效果还需进一步研究证实。

4 器官功能支持

目前，暂无SIMD的特异性治疗方法。但有研究表明，SIMD的心肌抑制属可逆性改变，通常在发病后7～10 d恢复[26]，因此，在此期间给予器官功能支持能够降低炎症因子及缺氧等所致的损伤，为其他治疗创造条件，并改善预后。

4.1连续性肾脏替代治疗 (continuous renal replacement treatment，CRRT) CRRT不仅可清除炎症介质，减少心脏细胞的炎症损伤，改善脓毒性心肌病患者的心功能，还可稳定血流动力学、调节代谢，为SIMD患者提供充分的液体“空间”，以排出体内多余液体、电解质，有利于其他治疗的进行。有研究发现，入院48 h内接受CRRT的脓毒症患者生存率为61.1%，而入院48 h后接受CRRT的脓毒症患者生存率为33.3%，可见，早期CRRT有益于提高脓毒症患者的生存率[27]。乌司他丁可稳定溶酶体膜，减少氧自由基及炎症细胞因子释放，CRRT联合乌司他丁可显著降低脓毒症患者的急性生理学和慢性健康状况评分Ⅱ，疗效确切。

4.2动静脉体外膜氧合(extracorporeal membrane oxygenation，ECMO) 动静脉ECMO是一种肺循环的并联回路，血流灌注量可达心排出量的75%，不仅可以推动血流循环，还能维持机体的氧合。动静脉ECMO虽然增加了后负荷，减少了每搏输出量，但可在心肌抑制恢复前为机体提供足够的灌注，现已用于临床并获得了良好的治疗效果[28]。江平[29]的一项回顾性研究显示，70%的SIMD患者经ECMO治疗后康复，且出院后生活质量良好，提示改善氧合可间接改善心肌功能。Brechot等[30]亦认为，ECMO可改善SIMD合并顽固性低氧血症患者的预后。

4.3主动脉球囊反搏术(intra-aortic balloon pumping，IABP) IABP能增加冠状动脉血流灌注、改善心肌氧供，减轻心脏后负荷、增加每搏输出量，维持SIMD的血流动力学稳定，适用于心功能极差且外周血管阻力降低不明显者[31]。回顾性研究显示，60%的SIMD患者经IABP治疗后的平均动脉压增加30%[32]。一项对600例心源性休克患者的多中心研究提示，IABP并不能降低患者30 d的病死率，对出血、脑卒中等并发症无明显改善[33]。

5 他汀类药物

他汀类药物通过抑制3-羟-3-甲戊二酸单酰辅酶A还原酶能降低胆固醇及其合成中间产物的水平，从而影响细胞内信号转导、细胞因子表达及趋化因子调节。有证据表明，他汀类药物还具有调节免疫、抗凝和直接抗菌作用[34-35]。Hu等[36]报道，使用他汀类药物治疗SIMD患者的重症监护病房住院率及病死率明显降低。一项对2 628例脓毒症患者的荟萃分析显示，他汀类药物并不能降低脓毒症患者的30 d全因死亡率，故不建议脓毒症患者使用[37]，因此，关于其使用价值及疗程仍需进一步科学实验的证实。

6 中医中药

中医认为，脓毒症为本虚标实之证，须从不同属性，卫气营血辨证分型。正气不足导致毒热、瘀血、痰浊内阻、瘀滞脉络，进而令各脏器受邪。心为神明之官，采用益心气温心阳、活血利水的中药联合治疗可获得较理想的效果。王今达[38]较早提出中西医结合治疗脓毒症的“菌毒并治”理论体系，随后提出了“四证四法”的辨证治疗原则。

血必净是以中药方剂“血府逐瘀汤”为基础，结合“菌毒并治”理论研制而成，以治血瘀证。卢静等[39]通过观察83例SIMD患者的用药情况发现，血必净能有效抑制炎症递质释放,调节免疫，改善预后，与乌司他丁联合应用的治疗效果更佳。

以“大承气汤”为代表的通腑下泄下法可减少内毒素的产生及吸收，抑制肿瘤坏死因子-α、白细胞介素-6等炎症细胞因子的作用，还可改善胃肠功能紊乱。刘秋江等[40]将84例脓毒症休克患者随机分为两组，对照组给予常规治疗，观察组在常规治疗基础上给予“大承气汤”，结果显示观察组的降钙素原、高敏C反应蛋白水平下降更明显。

参附注射液为补益类药物的代表，主要成分为乌头碱和人参皂苷。罗苑苑等[41]报道，参附注射液可通过抑制p38促分裂原活化的蛋白激酶途径和Toll样受体3减少炎症因子肿瘤坏死因子-α和白细胞介素-1释放，降低血清脑钠肽和肌钙蛋白水平，抑制Na+,K+-ATP酶的活性，改善心肌供能。此外，银杏叶提取物、芍药苷、红景天苷、心脉隆注射液、苓桂术甘汤、丹参多酚酸盐等均可给SIMD患者带来益处，但仍需进一步探讨。

7 免疫治疗

脓毒症“瀑布式”的炎症反应是导致心脏损伤的重要原因之一，针对单一靶点的特异性治疗的效果欠佳，基于对SIMD病理生理的进一步认识，故提出了综合免疫调节治疗。胸腺肽α1作为主要的免疫调节药物之一，可以抑制p38促分裂原活化的蛋白激酶的磷酸化和激活，减少肿瘤坏死因子-α的表达，抑制一氧化氮的合成，对SIMD起到保护作用，并已在大鼠心肌细胞得到验证[42]。一项纳入443例脓毒症患者的多中心、前瞻性试验亦证明，通过平衡体内的抗炎和促炎反应水平，可提高患者的免疫功能，改善28 d和90 d患者预后[43]。然而，免疫疗法的临床应用仍较少，需要更多大规模试验的验证。

8 基因治疗

近年来，基因治疗逐渐受到人们的重视。2010年，Santos等[44]首次评估了与SIMD相关的转录谱，验证了诱导型一氧化氮合酶基因敲除小鼠对脓毒症所致心肌抑制具有一定免疫力。Shang等[45]报道，敲除Mst1基因可减轻LPS介导的炎症损伤，减少心肌细胞死亡，改善心脏功能。微RNA(microRNA，miRNA)是一种单链非编码RNA，广泛存在于血液、尿液中，可调控基因表达。吴金桓[46]发现，miRNA可以明显改善SIMD大鼠的心功能，并可使心肌损伤标志物等指标基本恢复正常，提示miRNA能够减轻心肌抑制。基因敲除特定的miRNA可影响心脏的功能，如敲除Toll样受体4可抑制心肌抑制因子的产生、保护心肌线粒体、减少细胞凋亡，从而保护心功能。虽然目前基因治疗的研究取得了一定的成果，但尚不能用于临床，未来基因治疗拥有较好的应用前景。

9 小 结

SIMD在脓毒症中十分常见，其发病机制复杂，病情进展迅速，病死率较高。目前，治疗方法虽然很多，但各有弊端。在积极的抗感染、适当的液体复苏和有效的器官功能支持的情况下，新型正性肌力药物左西孟旦的使用或将为SIMD的治疗带来新的希望；中医中药治疗有一定效果，但其药理作用仍需进一步科学的阐明；抗菌肽、基因、免疫等新兴的治疗手段相继出现，尚需大规模临床研究的证实。深入研究SIMD的诊疗方法，对提高诊治水平、挽救患者的生命、节约社会资源具有重大的意义。